10 секретов надежды и счастливой жизни с болезнью Паркинсона
Майкл С. Окун, М.Д.
Миндаугас Базис, М.Д.
Перевод с английского:
Владислав Жижома
Защищено авторским правом 2013 Доктор медицинских наук Майкл С. Окун
Все права защищены.
Published on Smashwords
Formatted by eBooksMade4You
* * *
All rights reserved. Without limiting the rights under copyright reserved above, no part of this publication may be reproduced, stored in or introduced into a retrieval system, or transmitted, in any form, or by any means (electronic, mechanical, photocopying, recording, or otherwise) without the prior written permission of both the copyright owner and the above publisher of this book.
Smashwords Edition License Notes
This eBook is licensed for your personal enjoyment only. This eBook may not be re-sold or given away to other people. If you would like to share this book with another person, please purchase an additional copy for each person you share it with. Thank you for respecting the author’s work.
* * *
Содержание:
Пролог от автора: Дорога к надежде и счастливой жизни людей с болезнью Паркинсона
Введение
Глава 1 — Знай признаки болезни
Глава 2 — В жизни расчет времени важен, при болезни Паркинсона он критически важен
Глава 3 — Спросите у вашего врача, поможет ли электростимуляция мозга при болезни Паркинсона
Глава 4 – Агрессивная тактика лечения депрессии и тревоги
Глава 5 – Разгоните свои проблемы сном
Глава 6 — При болезни Паркинсона могут проявиться симптомы привыкания
Глава 7 – Физическая нагрузка улучшает функцию мозга
Глава 8 — Будьте готовы к госпитализации
Глава 9 — Всегда спрашивайте о новых методах лечения
Глава 10 — Поселите в душе надежду и сделайте вашу жизнь счастливой и осмысленной
Глоссарий терминов:
Источники:
Об авторе:
* * *
Пролог от автора
Последние прогнозные оценки болезни Паркинсона ужасают. Если быть точным, то числа говорят о срочной необходимости стряхнуть с себя сон и признать, что мы находимся на пороге того, что эта болезнь становится всеобщей. Страшно даже подумать о том, что в самых густонаселенных странах мира число людей, страдающих от болезни Паркинсона, к 2030 году удвоится и составит почти 30 миллионов. Эта возрастающая статистика может показаться невероятной, но дела действительно обстоят таким образом и процесс этот ускоряется непрерывно стареющим населением. Возраст – это неизбежный и неоспоримый фактор риска развития болезни Паркинсона. Вместе с увеличением средней продолжительности жизни увеличивается и число людей, страдающих от этого заболевания. Говоря другими словами, если бы все жили до 100 лет, большинству пришлось бы столкнуться с болезнью Паркинсона, а это — кризис общемирового масштаба.
Путешествуя по миру в качестве национального медицинского директора Национального фонда изучения болезни Паркинсона, я встречал десятки тысяч людей, страдающих от этого заболевания, включая членов семьи и друзей. Один из самых распространенных вопросов на уме у этих людей «что я могу сделать, чтобы сделать мою жизнь и жизни окружающих меня людей лучше?». Я написал эту книгу, чтобы помочь больным этим недугом и их семьям по всему миру утолить эту жажду знания. И вот в этом вот духе, используя нашу сеть бывших товарищей и коллег, мы перевели эту книгу на максимально возможное количество языков, дабы распространить весть о секретах на надежду и более счастливую жизнь с болезнью Паркинсона.
* * *
Введение:
Четыре простых слова «у вас болезнь Паркинсона» ежегодно пронзают сердца и разбивают мечты 50 000 людей по всему миру. После того, как шок от диагноза проходит, четыре новых слова довлеют над мыслями каждого такого пациента: «а есть ли лекарство?». На сегодняшний день ответ отрицательный. Каждый новый страдалец, вследствие диагноза, подсознательно ступает на тесную, скользкую, а зачастую и ненадежную дорогу.
Лу Хун, известный китайский писатель XIX-XX вв., много размышлявший о бренности и человечестве, писал: «Нельзя сказать, что надежда существует, как нельзя сказать, что она не существует. Она – как дороги на земле. Ведь раньше на земле не было дорог, но когда много людей проходит по одному и тому же пути, формируется дорога[1]»). Таким образом, мы можем заключить, что каждое последующее поколение людей, страдающих от болезни Паркинсона, способствует формированию этой долгой дороги. Некоторые сторонние наблюдатели время от времени протягивают руку помощи тем, кто пошел по ней. Другие, будучи здоровыми, по различным причинам выбирают путешествовать вместе с путниками Паркинсона. Это они, эти «другие», вселяют веру, дают свет и знания, крайне необходимые для того, чтобы не угасала надежда на то, что в конце тоннеля есть свет.
Выслушав тысячи людей, страдающих от болезни Паркинсона, я чувствую себя вдохновленным. Их богатая история и опыт дают всю необходимую для поиска лечения мотивацию. Вот почему те истории, которые еще прозвучат, будут не менее важными, чем те, которые мы уже слышали. Эта книга собирает воедино и выжимает квинтессенцию из лучших и самых важных из этих историй, помогающих людям, страдающим от болезни Паркинсона, найти путь к более счастливой и осмысленной жизни. На протяжении книги мы рассмотрим крупные «победы» и «поражения» симптоматического лечения заболевания. Понимание научного обоснования, теоретических основ и стоящей за ними эмпирики сильно укрепляет основу знаний пациентов, всех тех, кто ухаживает за ними, а также членов семьи. Если сопоставить факты и развеять мифы, связанные с болезнью Паркинсона, можно увидеть скрытую тропу, ведующую к надежде и счастью.
Когда я впервые вижу пациента и его семью, меня встречают взглядом украдкой в стиле Любопытного Джорджа (прим. переводчика – персонаж мультипликационного фильма) и долгим вздохом. Сценарий ярко напоминает мне о том путешествии, которое я проделал в начале моей карьеры в Нью-Йорк в Фонд изучения болезни Паркинсона имени Майкла Дж. Фокса. Я был одним из первых судсидируемых лиц этого фонда, и когда я сел обедать, мужчина из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе прошептал своему другу, тоже сидящему за столом: «Это что, Окун? Я думал, он намного старше». Часто я случайно слышу, как похожую фразу произносят супруги или жены моих пациентов. Некоторые люди считают, что меня такие слова оскорбляют; но чистая правда приносит мне удовольствие, ведь она знаменует начало моего путешествия с бесценным пациентом и важной семейной ячейкой. Она знаменует то, что, как я надеюсь, станет искрой, от которой воспламенится пламя надежды, которая поможет привести их к порогу более счастливой и осмысленной жизни. За эти годы я вырос с каждым из моих пациентов и их путешествие – это мое путешествие.
От отца мне передалась способность чуствовать и воспринимать критические жизненные моменты. Стив Джобс однажды сказал своей команде: «У каждого из присутствующих есть чувство, что прямо сейчас – один из тех моментов, когда мы влияем на будущее». Аналогично, когда я вижу пациента в первый раз, это мое интервью. Я являюсь как бы «соискателем» на должность «гида» в путешествии, которое поспособствует определению многих жизней. Я буду посвящен в интимные подробности и движущие силы в семье, и я буду поверенным и советником самого высокого уровня. Вскоре каждый в кабинете для приема больных будет иметь всю мою контактную информацию, адреса моих электронных почт, голосовых почт, а также мои веб-адреса. Я четко знаю, что мои слова имеют значение.
Я вспоминаю слова Стейнбека, когда пускаюсь в любое путешествие. «Путешествие – это как брак. Главное заблуждение думать, что они у вас под контролем[2]». Независимо от того, что вы планируете, насколько вы предусмотрительны и осторожны, чего вы заслуживаете, вы все равно можете оказаться у меня в офисе с диагнозом болезни Паркинсона. Я верю в то, что изменить естественный ход путешествия и избежать многих подводных камней, которые могут быстро перерасти в медицинский кошмар, возможно.
Я постоянно задаю себе главный философский вопрос о том, как внедрить надежду в процесс ухода за больным. Возможно ли предложить реалистический оптимизм, позитивизм и надежду, при этом не предлагая излечение быстрого действия? Я считаю, что это возможно. Я верю в то, что все сводится к развитию базовых ценностей и укреплению веры у пациентов. Если вы укрепите свой стержень, у вас будет семя, от которого может вырасти надежда. Махатма Ганди учил нас, что «вера – это не то, что можно схватить, это состояние, до которого нужно дорасти»[3].
Момент, когда я говорю «у вас болезнь Паркинсона», является критическим. С этого момента нашей совместной миссией станет предотвращение того, чтобы эти два слова (болезнь Паркинсона) стали определяющими человека или семью. Мы должны научить пациентов тому, что люди определяются своими основополагающими ценностями, а не заболеваниями.
У меня была замечательная привилегия путешествовать по всему миру и давать лекции пациентам и их семьям, тронутым болезнью Паркинсона. Я был поражен и эмоционально тронут историями, трагедией и смелостью тех, кто просыпается каждый день и пытается ответить на новый вызов или справиться с новыми трудностями. С 2006 года я имел честь ответить на более чем 10 000 вопросов, заданных на бесплатном международном веб-форуме «Спроси у доктора», организованном Национальным фондом изучения болезни Паркинсона. Когда я получил звонок с предложением принять руководство форумом и наняться на работу медицинским директором Национального фонда изучения болезни Паркинсона, я не был готов к тому, как этот опыт изменит меня. Пациенты и семьи, встреченные мною во время моего пути, сформировали мое восприятие хронических неврологических заболеваний через глубокую духовность.
Самым поучительным опытом в моей жизни было время, проведенное с пациентами, страдающими от болезни Паркинсона и хронических неврологических заболеваний, а также их семьями. Я использую слово «поучительный», так как раз за разом при личных встречах, а также на веб-форуме, мы раскрывали простые и решаемые вопросы, поменявшие жизни людей. Для некоторых из пациентов это означало снова встать на ноги, для других – восстановить голос, и для многих это вылилось в преодоление депрессии, беспокойства и отчаянья, всего того, что затуманивало их мечты и лишало их потенциального нереализованного счастья. Я многому научился за время путешествия с каждой из этих смелых личностей. Все вместе они помогли мне осознать, что умение слушать – это очень важно. Также они научили меня никогда не предполагать, что пациент или член семьи знает эти «секреты», которые могут привести к надежде и более счастливой жизни. Мы должны поделиться этими секретами.
Несмотря на то, что большинство вопросов, с которыми сталкиваются люди, страдающие от болезни Паркинсона и/или хронического неврологического заболевания, кажутся очевидными для многих экспертов в этой области, я убежден в том, что большинству пациентов и семей неизвестны несколько простых секретов. Если раскрыть эти секреты, они могут изменить их жизни. Если научиться полностью использовать эти секреты, они могут предложить миллионам людей по всему миру надежду, лучшие жизни и более осмысленное существование.
Целью этой книги является поделиться со всеми, тронутыми болезнью Паркинсона и хроническими неврологическими заболеваниями, 10 секретами надежды и более счастливой жизни. Когда я только начал писать книгу, я обедал с телевизионным комментатором Мортом Кондраком. На протяжении 37 лет он был уважаемым журналистом и ключевым участником важных научно-исследовательских центров в области политики, таких как «Beltway Boys», «McLaughlin Report» и «Roll Call». О жене Морта заботились мои наставники и коллеги из Национального института здравоохранения и Университета Эмори. Морт стал одним из самых искренних и важных личностей-организаторов, стоявших на защите изучения болезни Паркинсона и усиления ухода за больными, страдающими от этого заболевания. По иронии судьбы, было обнаружено, что его жена Милли страдала от хронического неврологического заболевания, которое маскировалось под болезнь Паркинсона, но в действительности таковым не являлось. Морт убедил меня в том, что распространение даже маленьких секретов может выйти за рамки болезни Паркинсона и секреты ухода должны быть переданы индивидуально, дабы достигнуть всех тех, кто страдает от хронических неврологических дисфункций. Я старался максимально следовать его совету.
В каждой главе этой книги я буду раскрывать по одному важному секрету и давать ему научное обоснование, объяснять глубинные причины и взаимосвязи, эмпирику и теоретические основы, стоящие за этими секретами. В дополнение, в каждой главе я попытаюсь рассказать немного больше о себе и намного больше – о пациентах, подаривших мне эти секреты. Эти пациенты посадили семя веры. Они научились взращивать надежду, и они открыли базовые ценности, необходимые для достижения счастья несмотря на хроническую болезнь.
Общая цель этой книги проста. Поделиться секретами и сделать их доступными для каждого, уже тронутого или потенциально способного быть тронутым болезнью Паркинсона. Мне повезло участвовать в обучении, проводимом докторами, занимающимися болезнью Паркинсона, и междисциплинарным факультетом, по меньшей мере по одному из которых уже действует почти в каждом континенте. Каждый день эти люди дают пример ухода, ориентированного на пациентов, и они дают надежду нашему поколению и всем последующим. Не долго думая, каждый из них отозвался на мой призыв перевести эту книгу на их родной язык и сделать ее доступной для максимального числа людей. Они мои герои.
Оценки уровня распространения болезни Паркинсона ужасают. Числа говорят о срочной необходимости стряхнуть с себя сон и оказать сопротивление болезни Паркинсона и хроническим неврологическим заболеваниям до наступления общемирового кризиса. Страшно даже подумать о том, что в самых густонаселенных странах мира число людей, страдающих от болезни Паркинсона, к 2030 году удвоится и составит почти 30 миллионов[4]. В силу того, что самым важным фактором риска развития болезни Паркинсона является возраст, если каждый будет жить до 100, мы все столкнемся с тем, что эта болезнь станет крупномасштабной реальностью.
Цель этой книги – вдохновить веру, посадить семя надежды, помочь пациентам открыть свои основополагающие ценности и использовать «секреты» с целью улучшения жизни. Каждый пациент, тронутый болезнью Паркинсона и/или хроническим неврологическим заболеванием, и каждый член его семьи могут найти и поселить в своей душе надежду. Надежда ведет к счастью, а счастье ведет к осмысленной жизни.
* * *
Глава 1: Знай признаки болезни
«Я ищу знак. Куда пойти дальше. Пока не увидишь его, не поймешь. Даже самые безверные среди нас ждут, что окажутся не правы».
― Джиллиан Лорен, Pretty: роман
«С папой что-то не так». «Папа трясется». «Папа не поднимает ступни». «Банк не примет подпись папы». Это одни из самых распространенных рефренов, как правило знаменующих мой первичный контакт с семьей. Хотя я скучаю по стандартным письмам, написанным от руки, новое поколение технологий позволило семьям общаться быстрее, и что самое важное, оно предоставило возможность более располагающих и продуктивных отношений между врачом и пациентом.
Во время профессиональной подготовки наших молодых докторов я учу их тому, что у них есть мощное орудие, способное укрепить отношения между врачом и пациентом, а также врачом и семьей, — смартфон. Быстрые и уверенные электронные ответы помогут снять напряжение и задать правильный тон будущему взаимодействию. Первый контакт и первый ответ могут быть чрезвычайно важными для того, чтобы у пациента зародилось чувство, что ему действительно сопереживают. Замены этому чувству никакой быть не может.
Быстрое подтверждение диагноза и решительные действия крайне важны, когда приходится иметь дело с пациентами и семьями, сталкивающимися с тяжелыми неврологическими заболеваниями. К тому времени, как пациенты или семьи достигнут доктора, один или более из следующих факторов завладеют ими: глубоко посеянное беспокойство, фрустрация и тревога. Лучшее, что может сделать врач в самом начале, — так это быстро приспособиться к изменениям в обстановке, что может выражаться в мгновенном планировании встречи и обнадеживании пациентов и их членов семьи в том, что на их вопросы есть ответы.
Философия Центра двигательных расстройств и нейрорепарации Флоридского университета состоит в том, что наши услуги должны быть безупречными, и каждый член команды, включая диспетчеров, сотрудников регистратуры и медсестер, должен встать под знамена концепции опыта, действительно ориентированного на пациента. Мы обнаружили, что такой подход не только полезен для пациента, он делает нас более хорошими врачами и образует команду, состоящую из специалистов по различным дисциплинам. Майя Ангелу сказала: «Я узнала, что люди забудут, что ты сказал, люди забудут, что ты сделал, но люди никогда не забудут, как ты заставил их себя почувствовать».
Первое знакомство
Несколько часов или несколько дней спустя небольшая, сосредоточенная и очень обеспокоенная семья, как и следовало ожидать, предстанет перед доктором для знакомства. Зачастую они прибывают после ночного полета или долгого вождения. До сих пор я с болью вспоминаю похожее чувство и похожую дорогу с моим отцом. Почти каждая минута того путешествия неизгладимо запечатлилась в моей памяти, все это время культивируя сильное чувство сопереживания тем, кто страдает.
Эти обеспокоенные пациенты и их семьи, несомненно, неоднократно прокрутят в уме первоначальную консультацию их врача — как во сне, так и наяву. Во многих случаях это может быть связано с посттравматическим стрессом, а также с реалистичными сновидениями.
Наша как врачей работа – убеждать эти семьи в том, что они стоят у начала путешествия, а не у его конца. Для многих из них надежда началась с единственной письменной мольбы о помощи. Эта надежда должна разгореться и, в конце концов, перерасти в пламя, которое будет сопровождать их в их путешествии.
Отчасти формирование тревоги обуславливается внутренним семейным диалогом. Как правило, в семье есть несколько «претендентов» (относительно схожих заболеваний головного мозга) на то, что с папой не так. Подозрение, как правило, падает на четыре заболевания: болезнь Альцгеймера, болезнь Лу Герига, инсульты/опухоли головного мозга и болезнь Паркинсона. Недавно в клинике я провел опрос среди нескольких выборочных семей от простых американцев до известных руководителей высшего ранга, видели ли они какую-либо разницу между этими четырьми заболеваниями до того, как был поставлен диагноз болезни Паркинсона. Ответ был отрицательным. Они считают, что эти четыре заболевания одинаково плохие — и не просто плохие, а очень плохие. Чаще всего они употребляли слово «шокирующие».
Хорошая новость в том, что эти четыре заболевания не одинаковые, что может послужить источником большой надежды. Для того, чтобы дифференциировать их, вы должны «знать признаки болезни». Это первый секрет.
Развитие врача-наставника и наставника-воспитателя
Один из важнейших секретов в управлении ходом заболевания – научиться не только быть врачом, но и врачом-наставником и наставником-воспитателем[5]. Этой концепции я научился у Тони Данги, успешного футбольного тренера, но еще более успешного наставника-воспитателя. Слово «доктор» берет свое начало от латинского слова, означающего «учить», о чем нам, докторам, забывать не стоит. Нам не стоит забывать о том, что для наших пациентов мы должны играть роль «тренеров».
Я обнаружил, что крайне полезно рассказывать людям о различиях между заболеваниями, особенно когда диагноз Паркинсона, по всей видимости, может уничтожить члена семьи или больного. Слишком много людей недооценивают значение учительства и часто забывают о том, что есть множество способов научить. Джон Ф. Кеннеди призывал: «Давайте думать об образовании как о средстве развития наилучших способностей, так как в каждом из нас есть тайная надежда и мечта, которые, в случае их исполнения, могут стать полезными для каждого и укрепить силу нации».
Болезнь Паркинсона – это не болезнь Альцгеймера
Тот факт, что большинство людей по всему миру до сих считают, что болезнь Паркинсона – это форма болезни Альцгеймера, свидетельствует о том, что медицинское сообщество не приложило достаточно усилий, чтобы разрушить это ложное представление, и это меня беспокоит. В данном случае нет никакой разницы, преподаю ли я в Су-Фолсе, Южной Дакоте, Буэнос-Айресе, Лондоне, Стамбуле, Пекине, Токио или других местах пребывания пациентов или проведения исследовательской деятельности. Ложное мнение о том, что болезнь Паркинсона настолько же ужасна, как и болезнь Альцгеймера, присутствует повсюду.
Более глубокий взгляд может пролить свет на это заблуждение. Обе болезни оказывают дегенеративное воздействие на головной мозг. При обеих умирают клетки мозга. Обе меняют внешний вид, включая мимику. Обе имеют очевидное и серьезное воздействие на семью и общество. Обе влекут за собой потерю миллиардов на выплату зарплат и увеличение налогов на здравоохранительный сектор у всех граждан-налогоплательщиков. Наконец, оба заболевания влияют на память и меняют личность. Не счесть, сколько раз я слышал от супруг пациентов: «Это уже не тот человек, за которого я вышла замуж». В результате этого сходства люди ставят знак равенства между болезнями Паркинсона и Альцгеймера; при описании обеих люди даже используют одни и те же прилагательные — «шокирующая», «неизлечимая» и «ужасная».
Учитывая подоплеку общественного мнения, нам как врачам-наставникам и наставникам-воспитателям крайне важно убедиться в том, что люди понимают, что болезнь Паркинсона – это не то же самое, что болезнь Альцгеймера. Обучение семей узнаванию и пониманию этих различий придадут им сил и поселят в их душах надежду.
Крайне важно, чтобы те, кто страдает от болезни Паркинсона, включая членов их семей, понимали, что болезнь Паркинсона – это не болезнь Альцгеймера. Прямое сравнение между последними продемонстрирует очевидные и важные различия в том, что касается клинических симптомов и хода заболевания. Анализ ткани головного мозга выявил различия между нейродегенеративными заболеваниями. Изучение мозга ясно показало, что все три болезни (Альцгеймера, Лу Герига и инсульт/опухоли головного мозга), которые так часто путают с болезнью Паркинсона – это совершенно другие заболевания.
Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное расстройство, при котором умирают клетки мозга. Болезнь может вызвать такие симптомы, как потеря памяти, потеря ориентации, галлюцинации, поведенческие нарушения и трудности мышления. Небольшой процент людей, страдающих от болезни Альцгеймера, продемонстрирует признаки наподобие тех, что встречаются при болезни Паркинсона: ригидность, заторможенность, дрожь, проблемы с походкой. Какой-либо параллельно присутствующий симптом может привести к личностному кризису пациентов и членов их семей. В редких случаях, когда у врачей не получается дифференциировать два заболевания, их отличит компетентный в двигательных расстройствах невролог или мощное сканирование, называемое позитронно-эмиссионной томографией.
Общие двигательные симптомы болезни Паркинсона включают:
- Тремор (отсутствует в 20 процентах случаев)
- Ригидность (тугоподвижность)
- Заторможенность (брадикинезия)
- Проблемы с походкой и чувством баланса
- Мелкий почерк (микрография)
Общие симптомы болезни Паркинсона, не относящиеся к опорно-двигательной системе, включают:
- Депрессию, тревогу и расстройства настроения
- Психоз (ошибочное восприятие и галлюцинации)
- Когнитивную дисфункцию (проблемы мышления)
- Вегетативную дисфункцию (низкое кровяное давление в состоянии стоя, желудочно-кишечные проблемы, запор, потоотделение, проблемы мочевой системы, сексуальная дисфункция)
В течение многих лет некоторые из моих любимых пациентов имели болезнь Альцгеймера. Джим, высокий худощавый университетский профессор, был одним из них. Мы оба любили историю, политические и гуманитарные науки и часто предавались воспоминаниям о книгах, которые мы оба читали. Мы разговаривали о прошлом, и я помогал Джиму, когда он не мог найти нужные слова для завершения произносимых им предложений. Тем не менее, постепенно у Джима вообще не стало воспоминаний о недавнем общении, и иногда он терялся и не мог найти дорогу на встречу. Стоило мне выйти из комнаты Джима и тут же зайти обратно, как казалось, что кто-то в шутку нажал кнопку перезагрузки на его жестком диске. Предыдущего взаимодействия – словно бы и не было. Этот сценарий раз за разом повторяется в течение дня более чем у пяти миллионов семей в Соединенных Штатах, и мой опыт работы с Джимом дал мне важное представление о фрустрации и душевной боли, которую они испытывают, каждый день сражаясь с болезнью Альцгеймера. Супруги и другие члены семьи накопили десятки лет общих воспоминаний, они связаны общими историями, и под влиянием того, что можно назвать космическим сарказмом, они тоже теряются. Как постоянно ухаживающие, они обладают симптомами переутомления, и им ничего не остается кроме как задавать вопросы, вроде: «Это папа?» или «Это тот человек, за которого я вышла замуж?». Но эта стереотипная схема потери памяти, проблем с поиском слов и дизориентации не встречается при болезни Паркинсона повсеместно, что является важным различием между двумя заболеваниями. Это важно помнить. Как врачам-наставникам нам нужно быть уверенными, что наши пациенты и их семьи понимают это чрезвычайно важное различие между двумя заболеваниями.
Болезнь Альцгеймера связывается с дипонированием тау-белка. Если в ткань головного мозга ввести коричневое контрастное вещество тау, оно покажет кровяные пластинки и сплетения, помогающие достоверно обнаружить и определить болезнь Альцгеймера.
Как явное отличие, болезнь Паркинсона связывается с дипонированием другого белка, именуемого учеными и практикующими врачами «альфа-синуклеин». В 1912 году Фредерик Леви, невролог, родившийся в Берлине, но позднее практиковавший в Соединенных Штатах, наткнулся на открытие характерных внутриклеточных включений. Эти включения представляют собой белковые отложения, и доказано, что они тесно связаны с болезнью Паркинсона. Считалось, что отложения, которые наблюдал Леви, напрямую связаны с самим заболеванием. Скопления аномальных белков были названы в его честь – «тельца Леви»[ 6, 7].
Для меня всегда был странным тот факт, что медицинская наука делает какое-либо крупное открытие, а затем присваивает ужасному заболеванию имя автора открытия. Я вижу больше смысла в том, чтобы присваивать таким образом имена методам лечения, поэтому я считаю, что попросту умру, если кто-либо попытается назвать моим именем болезнь или связанный с ней белок.
Я рассказываю историю Фредерика Леви для того, чтобы подчеркнуть, что мы обязаны обучать пациентов и членов их семей подоплеке и различиям дегенеративных заболеваний. Более глубокое понимание и знакомство с этими вопросами поможет питать надежду.
Еще один уровень доказательства того, что болезни Паркинсона и Альцгеймера разные, кроется в поражаемых участках мозга. Большинство людей можно научить понимать важность различных участков мозга для определения того, какие симптомы могут проявиться при болезни. После смерти Альберта Эйнштейна его мозг был тщательно изучен и проанализирован в попытке определения различий и способствования объяснению лежащего в его основе гения. Широко освещался тот факт, что участки, ответственные за пространственную память и математические способности, были более крупными, чем ожидалось, и это могло повлиять на, по меньшей мере, несколько из его сверхчеловеческих способностей. Отклонения в отдельно взятых участках мозга Эйнштейна влекли за собой уникальные свойства или расширенные возможности [8]. Тем не менее, заболевания как правило повреждают один или несколько участков мозга. Эффект повреждения является первичной причиной того, почему невролог сначала изучает глазные движения, особенности мимики, психическое состояние, умственную силу и рефлексы, а только затем принимается за локализацию одного или нескольких пораженных участков мозга. При болезни Альцгеймера первый поражаемый участок – тот, который отвечает за память, а при болезни Паркинсона первичным или исходным участком является тот, который отвечает за обоняние, сон и пищеварение. Понимание симптомов (знай признаки болезни) и знание того, что каждый симптом может означать поражение определенного участка мозга, помогут пациентам и членам их семей понять, почему при определенных заболеваниях проявляются определенные симптомы.
По мере развития болезни Паркинсона, аномальные белки распространяются от нижних участков ствола головного мозга до более высоких участков, называемых кортикальными. Распространяясь, белки разрушают мозговые схемы, отвечающие за двигательные и другие функции, что ведет к важным и часто очень заметным проявлениям болезни.
Некоторые ученые, такие как лауреат нобелевской премии Стэнли Прузинер, считают, что болезнь Паркинсона распространяется по всему мозгу наподобие инфекционных агентов. Прузинер наиболее известен своим открытием белков в мозгу, называемых прионами. При патологических состояниях эти белки способны привести к быстро прогрессирующей деменции, которую еще называют коровьим бешенством или синдромом Крейцфельда-Якоба. (Опять же, синдром был иронически назван в честь двух первоначально его описавших неврологов). Многие годы никто не верил Стэну. Его коллеги, друзья и Национальные институты здравоохранения – все повернулись к нему спиной, и множество раз смеялись над его идеями болезни и ее распространения. Тем не менее, оказалось, что Прузинер был прав насчет прионного белка. Вдобавок, недавно он обратил всеобщее внимание на то, что белки могут перемещаться и вести себя в мозгу подобно инфекции. Это дает любопытное объяснение тому, как болезнь распространяется по мозговой ткани[9].
Возможно ли, что мозговые белки, вызывающие болезнь Паркинсона, действительно ведут себя подобно инфекциям? Как оказывается, задолго до того, как Прузинер начал говорить о своей теории, многие ученые, интересующиеся этой областью, в полной мере осознавали, что белковый процессинг подтверждает эту идею. Любопытно, что несколько из этих ученых описали уникальную реакцию. После того, как здоровые дофаминовые клетки были трансплантированы в человеческий мозг, пораженный болезнью Паркинсона, белки Паркинсона оказали на них губительное воздействие. Несмотря на то, что плохие белки распространились по всему мозгу, не принято считать, что болезнь Паркинсона вызывается инфекцией. Точные причины поведения этих злокачественных белков и их функции до сих пор покрыты тайной.
После первых месяцев и лет дегенерации тельца Леви начинают ползти к более глубоким участкам мозга и коварно просачиваться в участки, ответственные как за двигательные функции (вызывая дрожь, скованность, медлительность), так и за недвигательные (вызывая депрессию, тревогу, апатию, сексуальную дисфункцию, ухудшение памяти, мышления). Пациенты, страдающие от неврологических расстройств, и члены их семьи должны понять, что самое главное при таких заболеваниях – это «расположение, расположение. расположение». Расположение диктует симптомы.
В отличие от людей, страдающих от болезни Паркинсона, больные Альцгеймером имеют ранние манифестации симптомов расстройства функций познавания и запоминания. При болезни Паркинсона когнитивные симптомы мягче и как правило проявляются много лет спустя. Ученые считают, что причина позднего проявления симптомов болезни Паркинсона в том, что на то, чтобы дегенерация распространилась от глубоких схем мозга до «более высоких» участков, отвечающих за познание и поведение, нужно время[10, 11, 12]. Увы, но в следующей цитате Бернарда Шоу верно подмечено, как много изменений происходит со страдающими от болезни Паркинсона и Альцгеймера больными в ходе нормального процесса старения: «С каждым рано или поздно случится все – хватило бы времени».
Применяемые на сегодняшний день методы симптоматического лечения болезни Альцгеймера включают работу команды, компетентной во многих междисциплинарных науках, использование ингибиторов холинэстеразов (стимулирующих химическое вещество под названием ацетилхолин, известное своим благоприятным воздействием на память), мемантина (важного для обучения и мышления химического вещества, стимулирующего глютамат), а также обучение навыкам поведения и образование пораженных пациентов и их членов семьи. Доступные медикаменты и методики лечения болезни Альцгеймера в большинстве случаев не приносят много пользы, и воздействие на память, как правило, быстро исчезает.
С другой стороны, лечение болезни Паркинсона обычно более полноценно. Замена химического вещества под названием дофамин может привести к «пробуждению». Кроме того, несколько других фармакологических стратегий позволили современным пациентам, страдающим от болезни Паркинсона, проживать много полных и осмысленных лет до проявления ограничений каких-либо двигательных или других функций. Эти годы дают надежду на шанс обретения счастья и смысла жизни.
Дифференциация болезни Паркинсона и АБС
АБС (амиотрофический боковой склероз или болезнь Лу Герига) часто путают с болезнью Паркинсона, но сами пациенты и члены их семьи могут легко их отличить, обладая верной информацией. Болезнь Лу Герига происходит в связи с потерей нервных клеток в слое спинного мозга, называемом передним рогом. При этой болезни клетки теряются и не могут должным образом взаимодействовать с мускулами тела. Это заболевание может привести к судорожным сокращениям мышц, атрофии и слабости. Болезнь может затронуть мускулы гортани и груди, что может повлиять на речь, глотание и дыхание. Около 10 процентов случаев передаются генетически, в большинстве случаев продолжительность болезни от постановки диагноза до смерти очень короткая (от двух до пяти лет).
Многие американцы верят, что типичный ход болезни АБС – тот, который был у Стивена Хокинга, известного английского физика-теоретика. Тем не менее, на практике пациентам должно быть известно, что ход болезни Хокинга был аномальным и что АБС, в отличие от болезни Паркинсона, — это быстро прогрессирующее и совершенно другое дегенеративное заболевание. При АБС присутствуют свои уникальные белковые включения, называемые Леви-подобными тельцами[13].
Лу Гериг носил титул «Железная лошадь» бейсбола до 1995 года, когда Кол Рипкен младший побил его рекорд. За всю историю бейсбола Гериг сыграл наибольшее количество последовательных игр (2130). Эта полоса игр была прервана его болезнью, когда он вышел из игры, почувствовав, как силы покинули его руки и ноги. В 1939 году, во время «Дня Лу Герига», он заявил в своей знаменитой речи, что он «самый счастливый человек на свете». Гериг умер в 1941 году. Пациентам важно понять, что болезнь Паркинсона сильно отличается от быстро прогрессирующего заболевания, пославшего на скамейку «Железную лошадь» бейсбола.
Дифференциация болезни Паркинсона и инсульта или опухоли головного мозга
Иногда пациенты, страдающие от болезни Паркинсона, могут проявлять признаки ипохондрии и тревоги. На протяжении многих лет считалось, что причиной тому был «стресс», но сейчас-то мы знаем, что это зачастую связано с частью процесса дегенеративного заболевания. Страх инсульта или опухоли головного мозга может создавать помехи для ухода за больным и отрицательно сказываться на долгосрочных результатах. Излишне обеспокоенным пациентам я в редких случаях назначаю сканирование мозга для того, чтобы последние удостоверились в том, что никакой опухоли там нет.
К счастью, различия между болезнью Паркинсона и инсультом или опухолью головного мозга относительно легко объяснить. Одним из первых симптомов болезни Паркинсона может быть неподвижная при ходьбе рука. Довольно часто это может быть первоначальной подсказкой для того, чтобы сделать телефонный звонок, написать письмо на электронную почту или придти на личную консультацию. Часто эти пациенты проходили МРТ, которая не выявляла никаких инсультов и никаких опухолей, что оставляло врачей в недоумении.
Бывший президент Принстонского университета и 28-ой президент Соединенных Штатов Америки Вудро Вильсон, являющийся лауреатом Нобелевской премии мира 1919 года, после ожесточенной борьбы за присоединение к Лиге Наций перенес тяжелый инсульт. В 1919 году Уилсон преобразовывал послевоенные империи в мирные коалиции. Тем не менее, 1919 год был не самым лучшим годом для него. Это был год, когда он внезапно скрылся от глаз общественности в связи с разрушительными последствиями инсульта, повлекшего за собой правосторонний паралич, частичную потерю зрения и нечеткое мышление. Его ограниченные возможности скрывались от общественности большую часть последующих пяти лет, и хотя он частично восстановился, большая часть того, что было потеряно, к нему не вернулась[14].
Инсульт, являющийся острым нарушением мозгового кровообращения, поражает очаговые участки ткани головного мозга, которые умирают в связи с нехваткой кислорода. Самое большое и самое главное различие инсульта и болезни Паркинсона в том, что инсульт, как правило, не прогрессирует, то есть нехватки кислорода не становится больше. Инсульты, как правило, поражают специфические участки мозга. И, наконец, в отличие от инсультов, болезнь Паркинсона не ведет к одностороннему параличу, иначе называемому «гемиплегия».
Аналогичным образом, опухоль головного мозга поражает специфический участок, но, в отличие от инсульта, нарушение функций жизнедеятельности с ходом болезни, как правило, развивается и ухудшается. Между динамикой опухолей головного мозга и болезни Паркинсона есть некоторые сходства, но различия бросаются в глаза.
Опухоль головного мозга представляет собой скопление аномальных клеток, продолжающих делиться и увеличивать размер опухоли, образуя разрушительные шаровидные частицы в пределах черепа. Эти шаровидные частицы могут повлечь за собой отеки головного мозга, давить на мозг или нарушать нормальное функционирование мозга. Говоря простыми словами, судя по конкретным пораженным опухолью участкам мозга можно предугадать симптомы. Хороший невролог определит пораженные участки, основываясь на разговоре с пациентом и его семьей и полном клиническом обследовании.
Опухоли головного мозга
В 1937 году президент Франклин Рузвельт дал распоряжение своей команде в срочном порядке найти самого знаменитого нейрохирурга в мире Харви Кушинга. Дело было государственной важности. Кумир Америки и легенда музыки Джордж Гершвин лежал в Калифорнийской больнице с тяжелым отеком мозга, и Рузвельту сообщили, что Гершвин может вскоре умереть. Когда команда нашла известного во всем мире нейрохирурга Харви Кушинга, в тот момент уже находящегося в отставке, он порекомендовал Уолтера Данди, который, как оказалось, отдыхал на яхте в Чесапикском заливе. Позвонить Данди не было возможности, поэтому Береговая охрана взяла его прямо из лодки; но для Гершвина было слишком поздно. Доктор Юджин Зискинд, работающий в лос-анжелесской больнице «Cedars Lebanon Hospital» провел срочную операцию, но Гершвин не выжил.
Гершвин за предыдущий год испытывал сильные головные боли и жаловался на «запах мусора». Ввиду этих симптомов неудивительно, что он оказался в психиатрической лечебнице. Его апатия и поведение привели его врачей в замешательство, что привело к задержке его диагноза. Проблема, с которой столкнулся Гершвин, оказалась неудержимо растущей опухолью, давящей на обонятельные центры в мозгу и вызывающей припадки, обуславливающие характерное поведение. В конце концов, отек послужил причиной паралича, разных по размеру зрачков и летального исхода[15, 16].
Для пациентов с диагнозом болезни Паркинсона очень важно знать истории наподобие истории Гершвина и понимать, что характер симптомов и скорость развития болезни, несмотря на прогрессивность, расходятся с оными при болезни Паркинсона. Истории о знаменитых пациентах, таких как Лу Гериг с его амиотрофическим боковым склерозом и президент Вудро Вильсон с его инсультом, помогают показать, чем болезнь Паркинсона отличается от других похожих заболеваний.
Собственно говоря, опухоли головного мозга помогли нам лучше понять болезнь Паркинсона. В 1893 году Пол Блок и Георгий Маринеско описали случай опухоли в части мозга, являющейся как бы «домом» для дофамина, – ее еще называют черной субстанцией. Два врача описали пациента, имевшего опухоль и предположительно болезнь Паркинсона. Опухоль давила на жизненно важный участок мозга, что в конце концов привело к симптомам, присутствующим при болезни Паркинсона, но не к самому заболеванию как таковому[17].
Такие опухоли случаются крайне редко. Когда они появляются, симптомы затрагивают только одну сторону тела и пациенты почти всегда испытывают ослабленность части тела или неполный паралич. Подобная ослабленность или паралич не являются симптомами болезни Паркинсона. В действительности болезнь Паркинсона является медленной дегенерацией схем, отвечающих за двигательные и другие функции, вовлекая в процесс обе стороны головного мозга, т.е. болезнь Паркинсона охватывает многочисленные участки мозга и мозговые схемы.
История болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона, ошибочно называемая paralysis agitans, была ранее описана в древнеиндийской медицине Аюрведа (там она называлась Кампавата), а также Галеном (175 г. до н.э.), который называл ее «дрожательным параличом». Наверное, самое известное упоминание скрыто в труде Шекспира, который писал в своем произведении Генрих VI: «Ты чего дрожишь, милейший?». Герой истории ответил: «Дрожу я от недуга, не от страха». Своим названием «болезнь Паркинсона» обязана очень влиятельному французскому неврологу XIX века Жану-Мартину Шарко, хотя следует отметить, что множество людей до самого Паркинсона описывали это заболевание. Болезнь названа в честь Джеймса Паркинсона (1755-1824), жителя Лондона и сына аптекаря, написавшего в 1817 году «Эссе о дрожательном параличе». Его описания включали шесть случаев, из которых фактически изучено было только три. (Два были встречены на улице и один был просто констатирован). Один из самых любопытных и вдохновляющих моментов насчет Джеймса Паркинсона – то, что он был не неврологом, а проницательным и наблюдательным семейным врачом[18].
Болезнь Паркинсона: основы
Существует много потенциальных симптомов и признаков-предвестников ранней стадии болезни Паркинсона. Считается, что человек должен потерять приблизительно 60 процентов (или более) мозговых клеток, производящих дофамин (они еще на латыни называются substantia nigra или черная субстанция), прежде чем проявятся заметные изменения. Эта потеря клеток всегда опережает и обуславливает симптомы. Существует пороговое значение потери клеток, умирающих до проявления симптомов, и это условие присутствует и при отказе почек. К тому времени, как почка начинает отказывать, потеряно приблизительно 75 процентов ее клеток, восстановить которые уже нельзя. К несчастью для пациентов с почечной недостаточностью, их рутинные лабораторные анализы почти никогда не выявляют аномалий. Точно такая же ситуация и с болезнью Паркинсона — существует пороговое значение клеток, которые должны быть потеряны прежде, чем проявятся симптомы.
Этот феномен заставил ученых направить свои силы на разработку предсимптоматических скрининг-тестов с целью обнаружения болезни Паркинсона до потери крупного количество мозговых клеток. Предсимптоматическое исследование было сконцентрировано на таких областях, как проверка обоняния, констипация, когнитивный скрининг, нарушения сна (внешнее выражение сновидений), визуализация, а также кровяные маркеры. В данный момент нет биомаркеров, которые бы надежно выявляли болезнь Паркинсона, за исключением небольшого количества семей, несущих известные генные мутации. Если у ученых получится найти способы для сдерживания прогрессирования симптомов, то раннее выявление через биомаркеры будет очень важной частью своевременного лечения.
Иногда признаки болезни Паркинсона очевидны (выраженный тремор в покое). Тем не менее, во многих случаях симптомы едва различимы, и семейный врач вряд ли сразу же увидит в них проявления болезни Паркинсона. (К примеру, мелкий почерк, называемый микрографией, боль в плечах или ограничение движений согнутой руки). Считается, что легче всего заметить общие «двигательные» симптомы (тремор, тугоподвижность, заторможенность), которые более заметны в одной стороне тела. Причина(-ы), почему болезнь Паркинсона больше проявляется в одной стороне тела по сравнению с другой (симптомы асимметрии), остается одной из величайших тайн этого заболевания[19]. Часто я в шутку говорю студентам, что если они смогут найти эту(-и) причину(-ы), то им надо будет забронировать билет на самолет в Стокгольм и приступать к написанию Нобелевской речи.
Лекарственное пробуждение
До препаратного лечения пациенты с диагнозом болезни Паркинсона помещались в психиатрические лечебницы, так как они становились скованными и одеревенелыми. Если бы всех людей, страдающих от болезни Паркинсона, сегодня помещали в специальные лечебные учреждения, это стало бы крахом здравоохранения, так как больных, страдающих от этого недуга, в одних только Соединенных Штатах — от одного до полутора миллионов.
Помещенных в лечебницы пациентов просили укладывать полотенца и толкать тележки для врачей, пока последние выполняли свои ежедневные обязанности. По иронии судьбы, впоследствии оказалось, что физическая нагрузка приносила пользу и стала методом лечения. Эта точка зрения появилась десятки лет спустя как важный «секрет» более счастливой жизни с болезнью.
Появление замены дофамину (леводопная или синеметная терапия) было переломным моментом. Как показано в фильме 1990 года «Пробуждение» (ориг. «Awakenings»), пациенты пробуждались и превращались из безжизненных статуй в полностью функциональных людей. На протяжении последних лет медицинская наука быстро накопила знания о том, как бороться с болезнью Паркинсона, будь то фармакологическое лечение, поведенческая психотерапия и – верьте или нет – хирургическое вмешательство. Существует более десятка лекарств, многочисленные виды поведенческой психотерапии и несколько трудных для понимания, но революционных хирургических операций. Во многих отношениях методы лечения болезни Паркинсона ушли далеко вперед по сравнению с методами лечения других неврологических заболеваний.
Момент просветления и болезнь Паркинсона
Для пациента и членов его семьи, ожидающих, что они придут к доктору и получат полноценное обследование, включая анализы крови и дорогостоящую визуализацию, а затем в конечном счете получат результаты, от которых им все станет ясно, неизбежно наступит разочарование. Надежного анализа крови для диагностирования болезни Паркинсона не существует, а простая МРТ мозга на сегодняшний день выдаст успокаивающий и нормальный результат. Лучший способ придти к диагнозу болезни Паркинсона – пройти неврологическое обследование у опытного и хорошо обученного невролога[19]. Ваш момент просветления после получения диагноза болезни Паркинсона должен состоять из хорошо подготовленной уверенности в том, что ваше путешествие не закончено и что впереди вас ожидают продуктивные годы.
Первый секрет счастливой жизни с болезнью Паркинсона прост. Признание и понимание того, чем болезнь Паркинсона является и чем она не является, образуют крайне важное основание для вашего путешествия. Врачи должны быть, как говорит Тони Данги, наставниками, обладающими чертами лидеров, и обучать своих пациентов более глубокому пониманию, необходимому для продвижения вперед к нормальной или почти нормальной жизни на много лет вперед.
Секрет №. 1: Знай признаки болезни
* * *
Глава 2: В жизни расчет времени важен, при болезни Паркинсона он критически важен
«Правильная вещь в неправильное время – это неправильная вещь».
― Джошуа Харрис
Когда вы идете в кино, торопитесь на самолет или вам прописали антибиотики от инфекции, потенциально угрожающей вашей жизни, расчет времени важен. Но при болезни Паркинсона расчет времени не просто важен. Он критически важен.
Энн Грэйбиел из Массачутетского технологического университета (МТУ) недавно открыла, что на генетическом уровне в мозговые клетки заложен определенный часовой механизм[20]. Энн — член нашего Отдела исследований Национального фонда изучения болезни Паркинсона на протяжении многих лет и большой сторонник того мнения, что если мы поймем как и почему этот механизм действует, мы сможем развить более эффективные методы реабилитации и лечения.
Наш центр во Флориде обслуживал генеральных директоров крупных компаний, знаменитостей и политиков. Однако бÓльшая часть наших пациентов – обычные американцы. Среднестатестические пациенты с диагнозом болезни Паркинсона, как правило, хорошо осведомлены. Они следят за изменениями в процессе подготовки, разработки, доработки терапевтических лекарств и методов так, словно бы это сводная результатов бейсбольной или футбольной игры. В силу циркуляции миллиардов долларов между венчурными компаниями и предприятиями крупного производства, журнал «Уолл Стрит Джорнал» регулярно выходит с сенсационными сообщениями о важных терапевтических достижениях, иногда даже раньше, чем крупные медицинские журналы. Акцентируется необходимость найти лечение. Но это акцентирование может быть неуместным. Один из секретов надежды и счастья – не ожидать, что вас излечат, как по мановению волшебной палочки, как бы потянув за волшебный рычаг. Настоящее волшебство кроется в том, как и когда мы тянем за этот рычаг и что мы ожидаем от этого получить.
Удивительно, но нет другой такой болезни, как болезнь Паркинсона. Оливер Сакс писал и Робин Уильямс сыграл в фильме о пациентах, у которых вследствие одной из известных грипповых эпидемий развилась болезнь Паркинсона[21]. Эти больные на протяжении многих жили запертыми в лечебницах до тех пор, пока им не дали порошок, содержащий химическое вещество дофамин. Пациенты проснулись и вернулись к жизни. Они ходили, разговаривали, смеялись и плакали. Они встречались с членами семьи и наверстывали то, что упустили за десятки лет.
Каждый раз, как я разговариваю с новым пациентом с диагнозом болезни Паркинсона, я прошу его перестать принимать свои дофаминергические препараты. Затем я провожу тщательное обследование и заново выдаю дофамин с целью воспроизвести пробуждение. Джо Фридман, известный невролог из города Провиденс, штат Род-Айленд, много лет тому назад научил меня выжидать зевание. Простой зевок сопровождается пробуждением. Несмотря на то, что я видел это тысячи раз, до сих пор я испытываю благоговение, когда вижу пробуждение — оно напоминает мне о том, почему мне нравится заботиться об этих пациентах. Когда я прошу каждого студента-медика назвать одно заболевание, при котором одна таблетка может полностью преобразить человека из неврологически неполноценного в нормального, зачастую даже за несколько минут, я бросаю ему вызов. До сих пор ни один студент не ответил.
«Заторможенный наркоман»
В 1982 году Джорж Карилло зашел в Калифорнийское отделение экстренной медицинской помощи с внезапным началом болезни, оказавшейся болезнью Паркинсона. Персонал отделения был в замешательстве. Болезнь Паркинсона – это хроническое и медленно прогрессирующее заболевание. Как можно объяснить тот факт, что всего несколько часов назад Джордж был в полном порядке? После введения дозы леводопы или дофамин-замещающей терапии он проснулся. Однако история Джорджа этим только начиналась. Внезапно – пациенты стали поступать в отделения экстренной помощи с точно такой же совокупностью симптомов, и всем стало лучше после приема дофаминовой таблетки.
Уильям Лэнгстон, ныне директор Института болезни Паркинсона в Саннивейле, штат Калифорния, сделал поразительное открытие. После небольшой исследовательской работы Билл разгадал важную часть головоломки. Все пациенты употребляли наркотики кустарного производства, в которые попало загрязняющее вещество, известное как МФП+. К несчастью, химик, состряпавший ту серию наркотиков, допустил небольшую, но важную ошибку, приведшую к фактическому производству МФТП. МФТП – это химическое вещество, известное своим токсичным воздействием на маленькие черные дофаминергические нервные клетки в ткани головного мозга. Эти клетки называются на латыни substantia nigra, что означает черная субстанция. МФТП знаменит сегодня по всему миру тем, что вызывает паркинсонизм. Нарушения от воздействия МФТР можно устранить приемом леводопы[22].
Вы, должно быть, думаете, что эта ошибка была злосчастной и неприемлемой. Но что бы вы сказали, расскажи я вам о том, что эта одна-единственная трагическая ошибка помогла исследователям болезни Паркинсона больше, чем любое другое открытие со времен возникновения дофамин-замещающей терапии как таковой? «Заторможенный наркоман» позволил Биллу Лэнгстону вывести формулу вещества, повреждающего черную субстанцию. Эта формула полностью воспроизводит природную форму болезни Паркинсона и представляет собой одну из лучших и логичных моделей из известных науке. Исследователи во всем мире использовали модель Лэнгстона для вскрытия многих тайн болезни Паркинсона. Исходные случаи в Калифорнийском отделении экстренной медицинской помощи стали известны во всем мире под названием «заторможенные наркоманы».
Важность расчета времени
Чего Оливер Сакс не знал, когда давал своим пациентам дофамин, вызывая тем самым их пробуждение, так это то, что в долгосрочной перспективе этой стратегии недостаточно. Один из самых важных секретов болезни Паркинсона в том, что расчет времени приема медикаментозных доз во многих случаях более важен, чем сама доза[19]. Расчет времени приема доз изменяется по мере прогрессирования болезни, поэтому самые успешные пациенты с диагнозом Паркинсона очень близко общаются со своими врачами. Опытные врачи или специалисты в области медицины умеют адаптировать порядок приема лекарства, тем самым сильно улучшая качество жизни.
По мере протекания болезни Паркинсона у 80 процентов людей развивается тремор в покое и все пациенты с этим диагнозом сталкиваются с ригидностью, заторможенностью и проблемами с ходьбой. Через пять лет у большинства пациентов будут колебания эффекта от приема лекарства. Говоря другими словами, дофаминергическое воздействие может исчезнуть до приема следующей дозы или (как вариант) может случиться задержка в достижении терапевтического уровня дофамина в крови. Многие пациенты испытывают расстройства движения (дискинезию), некоторые внезапно и необъяснимо замирают во время ходьбы, в частности при пересечении дверных проемов или небольших помещений. Большинство врачей концентрирует внимание на дозе лекарства и многие врачи при увеличении дозы руководствуются коленным рефлексом, не принимая во внимание симптомы. Такую эскалацию дозы можно логически понять, если учесть, что в большинстве заболеваний при снижении эффективности приема лекарства дозу увеличивают. Общие примеры день ото дня теряют значение в клинической медицине: будь то пациенты с острыми приступами болезни или гипертоники с повышенным артериальным давлением. При паркинсонизме увеличение лекарственных доз на основании коленного рефлекса иногда вызывает у пациентов неконтролируемые движения и галлюцинации, что может привести их в реанимационные отделения или к госпитализации. Справедливости ради следует отметить, что иногда увеличение лекарственной дозы может быть лучшим решением. Но необходимо акцентировать важный момент: при болезни Паркинсона расчет времени является критически важным, особенно по мере прогрессирования болезни.
Как позднее обнаружил Оливер Сакс, продолжавший наблюдение за той первоначальной группой пациентов, увеличение дозы – это кратковременное решение, в долгосрочной же перспективе оно может повлечь за собой побочные эффекты[21]. На горьком опыте он понял, что болезнь Паркинсона и синдромы паркинсонизма сложнее, чем ему казалось, и что расчет лекарственных доз и интервалов между их приемом должен быть адаптирован и специально приспособлен для каждого пациента. Он также понял, что лечебная тактика болезни Паркинсона будет требовать от врача пожизненной самоотдачи. Об этих уроках раннего применения дофамин-замещающей терапии часто забывают в современных медицинских практиках, но они сегодня так же актуальны, как и сорок лет тому назад.
Крайне важно, чтобы пациенты помнили о том, что я считаю главным правилом управления течением болезни Паркинсона. Если ваше заболевание прогрессирует, а лекарственные дозы и интервалы между их приемом остаются прежними, то по всей видимости подход к вашему лечению не оптимален.
Доводы в пользу адекватного расчета времени приема лекарства
Существуют и другие примеры важности расчета времени при болезни Паркинсона. Одним из таких примеров является общая тайна того, почему одна нога затормаживается и полностью игнорирует команду двигаться. Мозг говорит «давай», но нога не отвечает. Если эпизод «заморозки» совпадает с попыткой повернуться и двинуться в другом направлении, скорее всего произойдет падение [19].
Премудрости, используемые многими пациентами для того, чтобы справиться с «заморозкой» креативны, увлекательны и подтверждают точку зрения, состоящую в том, что при болезни Паркинсона «расчет времени критически важен». Для того, чтобы разблокировать эти таинственные эпизоды «заморозки», люди используют громкий отсчет времени, марширование на месте, перешагивание через перевернутую Y-образную трость или даже применяют лазерный указатель.
Мы лечили одного водителя гоночных автомобилей от болезни Паркинсона. Примечательно, что он не испытывал никаких проблем с управлением машины; однако он «замораживался» в толпе и в аэропорту. Для того, чтобы разблокировать свои эпизоды «заморозки», он использовал простой визуальный сигнал.
Он купил лазерный указатель производства компании «Office Depot», которым светил на пол перед собой. Когда он подавал себе сигнал ступить на красную точку, «замораживание» исчезало. Позднее компания выпустила в продажу аппарат для ходьбы со встроенным лазерным указателем. Я, как и большинство практикующих врачей, лишен предпринимательской жилки.
Колум МакКиннон из Северо-Западного университета исследовал, почему пациенты с диагнозом Паркинсона останавливаются, как вкопанные («замораживаются»). Он разработал несколько методик, как справляться с этим феноменом, а также другими трудностями, с которыми сталкиваются пациенты с диагнозом Паркинсона. Вместе со своими коллегами он недавно открыл, что при помощи пугания пациентов громкими звуками можно их снова «включать» и улучшать их движения. МакКиннон после проведения серии важных экспериментов также пришел к выводу, что расчет времени, как утверждала Энн Грэйбиел, является важным элементом для улучшения двигательной способности. Вместе со своей командой он работал над способами посылания сигналов в мозг, а также реабилитации и улучшения жизни пациентов с диагнозом болезни Паркинсона[23, 24].
Второй секрет помощи пациентам с диагнозом болезни Паркинсона в обретении надежды и счастливой жизни – это расчет времени. Расчет времени – важное условие успеха или неудачи любого вмешательства для излечения этого заболевания.
Секрет №. 2: В жизни расчет времени важен, при болезни Паркинсона он критически важен
* * *
Глава 3: Спросите у вашего врача, поможет ли электростимуляция мозга при болезни Паркинсона
«Верно ль – или мне почудилось? – что электричество преобразило мир вещей в гигантский трепещущий нерв, раскинувшийся на сотни километров в одно мгновение?»
― Натаниэль Готорн
Алим Бенабид, состоявшийся врач, был не известен вне области своей специализации. Он был профессором нейрохирургии в Университете Джозефа Фурье в Гренобле, Франция, с 1978 по 2007 гг. В его каждодневные обязанности входило лечение людей, ослабленных симптомами болезни Паркинсона, путем выжигания небольших дырок в глубоких участках их головного мозга. Однажды Бенабид подумал «а что, если…», и это навсегда изменило методику лечения болезни Паркинсона. И что важнее – это оказало радикальное и положительное влияние на жизни многих пациентов.
На столе операционной лежал пожилой мужчина, страдающий от боли и дрожания. Бенабид использовал метод, известный как интраоперативное картирование, и составление подробной физиологической карты головного мозга было для него обычным делом. Бенабид проверял и перепроверял составленные карты, как одержимый, — необходимо было подтвердить расположение «активной точки». Благодаря тысячам часов интраоперативного опыта он знал, что если «пощекотать» находящуюся в определенном месте головного мозга активную точку, это облегчит симптомы паркинсонизма. Он также знал, что если он промахнется, облегчения не будет и в некоторых случаях это вызовет сильные побочные эффекты.
Бенабид простимулировал зондом область, находящуюся несколько сантиметров ниже поверхности мозга. Первоначальные результаты были такими, как он и предполагал: тремор ухудшался от низкочастотного и улучшался от высокочастотного стимулирования. То, что случилось дальше, было настоящим прорывом. Вместо того, чтобы выжечь дырку в мозгу, Бенабид решил изменить курс. Сложно переоценить значение этого момента, так как жизни десятков тысяч пациентов, страдающих от болезни Паркинсона и тремора, навсегда изменились благодаря этому решению. Вместо того, чтобы нагреть кончик зонда и выжечь небольшую дырку глубоко внутри мозга, он решил поместить туда то, что позднее стало называться имплантантом для глубокой стимуляции мозга[25, 26, 27].
До того момента, как для лечения симптомов паркинсонизма Бенабид начал использовать метод хронически вживленного электрода, традиционно их лечили, проделывая дырку в мозгу с целью «разрушения разрушения» в вышедшей из-под контроля мозговой схеме, застрявшей в состоянии аномальной осцилляции.
Один из поразительных фактов о человеческом мозге заключается в том, что его нормальное функционирование, по всей видимости, обуславливается ритмическими осцилляциями, непрерывно повторяющимися наподобие популярной песни на радио. Осцилляции меняют свою частоту и контролируют различные варианты поведения человека. Если осцилляция «портится», это может повлечь за собой тремор или (как вариант) многие другие симптомы болезни Паркинсона.
В тот день в операционной Алим Бенабид решил удалить зонд, который раньше он использовал сотни раз, и заменить его на провод, имеющий четыре металлических контакта на наконечнике. Этот провод, позднее названный имплантантом для глубокой стимуляции мозга, был подсоединен к внешнему батарейному источнику питания. Бенабид и его коллеги по неврологии могли задать программу установке, используя маленькую старомодную коробку с несколькими небольшими кнопками и архаично выглядящими переключателями. Система оказалась настолько же мощной, как и простой, и позволяла Бенабиду индивидуализировать настройки до свыше чем 12 000 комбинаций. В отличие от терапии «выжигания» клеток электротоком, этот новый метод был адаптированным или индивидуализированным медицинским решением Бенабида и его команды для лечения многих симптомов паркинсонизма, включая тремор[25, 26, 27].
Была еще одна потенциальная долгосрочная положительная сторона метода Бенабида. Пациенты, настойчиво ожидающие стволовых клеток, генной терапии или даже излечения, могли в будущем подвергаться операциям в силу того, что глубокая стимуляция мозга как терапия – это полностью обратимый процесс. Всю систему можно извлечь путем проведения небольшой операции, которая займет несколько коротких минут. Благодаря устойчивым и неоспоримым положительным сторонам этой операции, мало кто за последующие два десятка лет просил удалить вживленное в него устройство ГСМ.
Глубокая стимуляция мозга: технологии выходят за пределы первоначального замысла
По мере развития технологий оказалось, что термин «глубокая стимуляция мозга» более, чем неточен, ведь идея электростимуляции привела к развитию целой области, иногда называемой «нейромодулирование». Причина того, что термин «глубокая стимуляция мозга» является неточным, состоит в том, что глубокая стимуляция мозга не всегда является глубокой, не всегда она применяется к мозгу и не всегда это стимуляция.
Глубокая стимуляция мозга (ГСМ) не ограничивается одним мозгом, ведь сегодня уже возможно возбуждать и ингибировать нервы, нервные покрытия и даже спинной мозг. Множество людей машинально думают, что механизм действия ГСМ — стимуляция, особенно принимая во внимание само название. Тем не менее, оказывается, что это куда более сложная и интересная история. Много дискуссий и исследований было проведено касательно потенциальных механизмов, лежащих в основе этой технологии. В связи с тем, что воздействие на людей является настолько колоссальным, понять и раскрыть, как этот метод на самом деле работает, было бы крайне важным. Раскрытие секретов ГСМ, скорее всего, определит структуру более рационального препаратного лечения, генной терапии и других принципиально новых методов воздействия.
Первая крупная дискуссия о ГСМ возникла между двумя исследовательскими группами, проживающими по разные стороны океана. Французская группа, открывшая ГСМ, утверждала, что механизм действия блокирует или подавляет электроактивность мозга. Их аргумент заключался в том, что ГСМ действует на клетки и межклеточные соединения ингибирующе. Другие крупные группы со всего мира, включая Уоррена Грилла из Западного резервного университета Кейза и Кэмерон МакИнтайр из Кливлендской клиники, ответили на эти ранние теории, создав лабораторные модели для объяснения того, как именно электрический ток взаимодействует с нейронами (клетками головного мозга) и миллиардами прямых соединений, называемых синапсами[28, 29, 30, 31, 32, 33]. Ко всеобщему изумлению, было обнаружено, что ГСМ ингибировала нейроны и возбуждала аксоны, отростки осевого цилиндра каждой клетки. Это сногсшибательное открытие означало, что механизм действия ГСМ – это ни стимуляция, ни возбуждение. Это попросту подавление мозговых схем. По сути ГСМ воздействовала на очень крупную сеть нейронных структур, находящихся выше и ниже от крохотной зоны электростимуляции. Оказалось, что эта зона подаваемого электричества, несмотря на свой крошечный трехмиллимитровый размер в диаметре, оказывала очень сильное воздействие на весь мозг и тело[34].
Ранние теории того, как работает ГСМ, концентрировались на клетках головного мозга (нейронах) и игнорировали вспомогательные клетки, известные под названием нейроглий и астроцитов. Эти вспомогательные клетки предоставляют важную инфраструктуру для способствования всем важным функциям мозга. Приведу пример того, насколько важными могут быть эти вспомогательные клетки: каждый астроцит затрагивает вплоть до двух миллионов синапсов, т.е. областей контакта нервных клеток между собой или с иннервируемыми ими тканями. Синапсы способствуют сообщению и прямой передаче информации. Игнорирование вспомогательных клеток – это как попытка выиграть бейсбольный матч, имея только трех игроков в команде. Электричество может напрямую воздействовать на нейроны, астроциты и синапсы, которые в свою очередь могут вызвать выброс кальция и вслед за этим других важных химических веществ мозга, таких как аденозин и глутамат. Химические вещества, «сбрасываемые» в ответ на электромодуляцию, называются нейромедиаторами. Выброс этих нейромедиаторов является важной составной частью механизма действия ГСМ. Удивительно, но ГСМ действует как химически, так и электрически [34, 35, 36].
В силу того, что есть основания полагать, что ГСМ работает разными способами (электрически, химически, возбуждающе и/или подавляюще-угнетающе), сейчас мы верим, что электрический ток запускает сложную симфонию согласованной передачи информации между многими элементами и участками головного мозга. Эта сложная передача информации ведет к улучшению симптомов болезни Паркинсона. В силу того, что в эту согласованную реакцию вовлечено так много участков, мы называем их нейронной сетью[34, 37]. Фил Старр, нейрохирург Калифорнийского университета в Сан-Франциско, показал, что существует сложное взаимоотношение между стимулируемыми клетками, находящимися глубоко в мозгу, и корой головного мозга. Когда устройство ГСМ включено, клетки в двух участках мозга становятся когерентными и активизируются в новом синхронном режиме.
ГСМ также стимулирует нейрогенезис или образование новых клеток головного мозга. Стимулирование роста новых клеток мозга дало надежду на то, что эта технология может вскрыть более хорошие методы лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и прогрессирующий надъядерный паралич. Деннис Стейндлер и его коллеги из Флоридского университета недавно объявили о том, что в стволах мозга пациентов с диагнозом Паркинсона есть нервные клетки, и они даже могут воспроизвести эти клетки, взяв за основу те, что остаются в устройствах ГСМ, снятых по причине их выхода из строя[38, 39]. По всей видимости, клетки перемещаются и приклеиваются к устройству ГСМ.
Для некоторых из вас ГСМ может казаться чем-то из фильмов научной фантастики, но принимая во внимание все недавние медицинские и технологические достижения, то, что может казаться футуристическим, теперь стало реальностью. Это значит, что врачи и пациенты имеют больше доступных вариантов лечения и для некоторых пациентов, страдающих от тремора и от других симптомов болезни Паркинсона, эти альтернативы могут изменить их жизнь. Такие новые открытия, ведущие к улучшению проявлений болезни, как ГСМ, обладают потенциалом для того, чтобы приподнять завесу тайны над болезнью Паркинсона и привести многих пациентов к более счастливой и осмысленной жизни.
Ранние уроки нейромодуляции при болезни Паркинсона
Выбор того, на ком проводить операции
Когда мы прибыли во Флоридский университет для того, чтобы основать там Центр изучения болезни Паркинсона и двигательных расстройств, на месте не было базовой инфраструктуры для ухода за пациентами с таким диагнозом. Доктор Келли Фут (наш нейрохирург) и я были двумя дружными молодыми специалистами, только что получившими образование. Заведующие старшим факультетом дали нам четко понять, что несмотря на то, что мы им нравились, они были обеспокоены потенциальными проблемами, особенно введением потенциально рискованной нейрохирургической процедуры. Если перевести это на обычный язык, то нам сказали: «Вы, ребята, нам нравитесь, но не раздражайте нас, пожалуйста». Это было вполне понятным отношением, ведь все опытные профессоры медицинской школы за время своей карьеры неизбежно встречались с, якобы, чудесными методами лечения. Такие виды лечения обычно представляются с пафосом и воодушевлением, но в большинстве случаев они терпят полное фиаско. У нашего факультета вызывало наибольшее беспокойство то, что мы сверлили дырки в черепах и ковырялись в драгоценной мозговой ткани. Это было намного более рискованно, чем простая препаратная терапия. Их беспокойство можно было как понять, так и простить.
За последние десять лет во Флоридском университете ГСМ превратилась из безумной идеи в хорошо отлаженную процедуру и приняла абсолютно приемлемую форму лечения. От каждого студента-медика теперь требуют, чтобы тот во время своего курса обучения присутствовал при одной операции ГСМ. Благодаря интраоперативному решению Бенабида и моменту «а что, если…» мир идет к бионному веку.
Когда мы приступили к реализации программы ГСМ в нашем институте, возникло странное и вообще-то неожиданное препятствие. В один миг мы получили 200 направлений на процедуру. К сожалению, только восемь из этих направлений (четыре процента) были оправданными кандидатами на хирургическую процедуру. Еще большее беспокойство вызывало то, что мы заметили, что несколько десятков нейрохирургов и больниц предписывали предопределяющие вред методы лечения. Наша область науки получила смиренный урок о крайне важном значении выбора правильных кандидатов на ГСМ. Отбор пациентов оказался самым важным фактором, предопределяющим успех или провал этого относительно нового хирургического метода. Неправильно отобранные на операцию пациенты часто показывали разочаровывающие и трагические результаты. Таким образом, развитие основательной хирургической программы ГСМ требовало, чтобы терапевты и врачи-неврологи разбирались в технологиях визуализации и отбора, и эти усилия продолжались все последнее десятилетие. Также большинству нейрохирургов и больниц неизбежно пришлось придти к осознанию того, что если внедрить имплантант в мозг пациента с диагнозом Паркинсона, то он уже на всю жизнь будет бионным, что потребует непрерывного ухода за ним экспертов. Большинство больниц не было готово к организации и инвестированию в этот вид междисциплинарных сил и средств. За последнее десятилетие появились программы ГСМ, которые дали надежду многим местным и региональным пациентам. Тем не менее, большинство этих программ быстро заглохло и, в конце концов, исчезло.
По иронии судьбы, ГСМ подняла мировое движение за более хороший междисциплинарный уход за пациентами с диагнозом болезни Паркинсона. До появления ГСМ наибольший уход оказывался врачами, медсестрами, фельдшерами или помощниками врачей изолированно. Сложности визуализации кандидата на ГСМ требовали, в отличие от типичного ухода, мультдисциплинарного подхода. Невролог, нейрохирург, физиолог, радиолог и психиатр, — все они должны были участвовать во всесторонней оценке. Со временем специалисты по лечебной физкультуре, оккупационные терапевты, логопеды и социальные работники в результате этого процесса превратились в важных членов этой команды. Вместе команда принимает важные хирургические решения, и каждый член команды индивидуально становится экспертом в своей сфере.
В конце концов, в уходе за одним пациентом, в отношении которого применяется метод ГСМ, участвовало так много людей, что процесс постепенно перерос с мультидисциплинарного в междисциплинарный. Междисциплинарный уход требует высшего уровня опыта, ориентированного на пациента, и его на протяжении десятилетий использовали центры лечения от раковых заболеваний и реабилитационные больницы. Междисциплинарный уход вовлекает специалистов, которые сидят все вместе и обсуждают индивидуального пациента, что сильно отличается от консультативного и мультидисциплинарного ухода, при котором практикующие врачи общаются, посылая друг другу справки или письма. В том, что касается болезни Паркинсона, рождение междисциплинарной оценки для ГСМ сильно улучшило уровень ухода и создало колоссальные улучшения на радость пациентам и их семьям. ГСМ, будучи хирургической, а не медицинской процедурой, трансформировала и улучшила уход за всеми пациентами с диагнозом болезни Паркинсона, включая тех, кому эта операция назначена не была[40, 41, 42].
Картирование мозга
Глубоко в исследовательских коридорах Университета Джона Хопкинса, Махлон ДеЛонг изучал группу схем, называемых базальными ганглиями. Его другие коллеги и современники расхватали более «хорошие» и более легкие для расшифровки участки мозга. Тихий ДеЛонг на протяжении многих лет скрупулезно регистрировал и сортировал отдельные клетки базальных ганглиев головного мозга пациентов с диагнозом болезни Паркинсона, сначала обезьяних, потом человеческих. Мало-помалу стала формироваться цельная картина, и эта картина важным образом поменяла представление об уровне и самой модели активности мозговых клеток[43, 44, 45, 46, 47]. ДеЛонг передал свои искуство Джеррольду Вайтеку, Филиппу Старру, Томасу Вичманну, Келли Фут и многим другим, включая меня. На протяжении наших карьер мы занимались доработкой и применением этих уроков на практике, обогащая этим опыт человечества в применении методики глубокой стимуляции мозга.
Процедура является дивом современной медицины. Все, что ей нужно, так это отверстие в черепе размером с небольшую монету. Операция проводится в режиме виртуальной реальности на экране компьютера и может занять всего лишь несколько минут. Хирург может искать необходимое по кровеносным сосудам и вдаваться в детали интересующего его участка, при этом находясь от него в нескольких миллиметрах. Пара миллиметров могут показаться небольшими на линейке, но в рамках мозга – это очень много. Несколько миллиметров в мозгу можно сравнить с расстоянием от Флориды до Калифорнии.
Известный нейрохирург из Торонто Андрес Лозано заявил однажды, что картирование головного мозга пациента с диагнозом болезни Паркинсона – это как ездить на автомобиле по Европе. В связи с тем, что записывающий микроэлектрод продвигается по одному миллиметру за раз, звук клеток мозга меняется от одного участка мозга к другому. Он сравнил эти изменения с изменением языка, которое можно встретить, пересекая границу одной европейской страны с другой. Он отмечал, что эти изменения играют важную роль в процессе картирования мозга.
После помещения нескольких микроэлектродов в мозг пациента, страдающего от болезни Паркинсона, можно получить трехмерную карту. Эта карта включает местонахождение как желаемой цели, так и окружающих структур мозга. Существует много целей в мозгу пациента, которые можно избрать. Выбор цели, как правило, оговаривается во время досконального обсуждения с участием пациента и его/ее команды по ГСМ. Полная карта является крайне важной частью процедуры ГСМ сама по себе, так как если электрод будет внедрен с ошибкой хотя бы на пару миллиметров, это может послужить причиной печального исхода. Ошибка может повлечь за собой как недостаток пользы, так и то, что у пациента будут хронические симптомы, наподобие тех, что бывают при инсульте.
После того, как определяется окончательная позиция для электрода, можно его туда имплантировать при помощи специального устройства. Затем прикрепляется и проводится под кожей соединительный провод. Последний шаг – помещение батарейного устройства, называемого нейростимулятором, под ключицу. Нейростимулятор – это как кардиостимулятор. После того, как он будет помещен, невролог или его помощник могут циклически пройти тысячи возможных параметров настроек ГСМ с целью оптимизации настроек под пациента. Оптимизация настроек обычно занимает от нескольких недель до нескольких месяцев и может привести к превосходному контролю над многими симптомами болезни Паркинсона, такими как тремор, тугоподвижность, заторможенность и во многих случаях даже ходьба[34].
Мечта о том, чтобы жить без таблеток
Большинство людей, страдающих от болезни Паркинсона, сыты по горло от всех медикаментов. В некоторых случаях страдальцам необходимо принимать по множеству таблеток каждые два-три часа. Ценой за опоздание принятия дозы может быть тремор, тугоподвижность, заторможенность или даже падение. По мере протекания болезни Паркинсона таблетки могут привести к неконтролируемым произвольным и танцеобразным движениям. Эти движения называют двигательными расстройствами, и они появляются в результате прогрессирования болезни, а также как прямой результат долговременного употребления общих лекарственных препаратов от паркинсонизма.
Когда пациент с диагнозом болезни Паркинсона принимает дофаминовую таблетку, происходит невероятное превращение. Тремор, тугоподвижность, заторможенность и многие другие симптомы исчезают в течение 20-30 минут. Пациент будет в нормальном состоянии до тех пор, пока уровень препарата в крови будет выше чем пороговое значение. Когда уровень вещества в крови станет меньше порогового значения, симптомы возвратятся.
Многие пациенты с диагнозом болезни Паркинсона первоначально реагируют на препарат, но неизбежно и через много лет пациент будет испытывать колебания в действии препарата и дискинезию. Современная ГСМ появилась как мощный метод для разрешения вопросов, связанных с колебаниями болезни. ГСМ может вернуть осмысленную жизнь многим пациентам, страдающим от болезни Паркинсона.
После того, как в 1990-ых мир узнал о ГСМ, многие центры в Европе доложили, что пациенты с диагнозом болезни Паркинсона могут полностью прекратить принимать лекарственные препараты. Трансокеанские споры являлись результатом того, что центры в Северной Америке выступали за менее агрессивный подход к снижению медикаментов. Двадцать лет спустя можно сказать, что в очень редких случаях необходимо полностью прекратить употребление медикаментов вследствие операции ГСМ. Мы поняли, что снижение медикаментов практикуется некоторыми, но не всеми пациентами, и что чаще препараты не употребляются пациентами с двумя электродами (по одному на каждое полушарие мозга), внедренными в очень специфический участок мозга, называемый субталамическим ядром. В некоторых случаях, если прекратить употребление лекарственных препаратов или слишком быстро снизить дозу, может появиться апатия, проблемы с ходьбой и другие симптомы. Таким образом, надежда на то, что пациентам с диагнозом болезни Паркинсона можно будет предложить существование вообще без таблеток, пока что остается еще расплывчатой. Тем не менее, нейромодуляция является мощным дополнением к фармакологическому лечению и средством для того, чтобы люди смогли лучше управлять своей жизнью.
Улучшая технологию
Одним из примечательных фактов о методе ГСМ является то, что аппаратура очень мало изменилась со времени эксперимента Бенабида. Технологии электрода, соединительных проводов и батарейного устройства улучшились совсем чуть-чуть. Управление по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств Правительства США утвердило только один аппарат ГСМ для пациентов с диагнозом болезни Паркинсона. Широко известно, что пока новая технология проползет по каналам сложного процесса официального утверждения, она успеет зачахнуть. Технологии подачи тока и крепления электрода остаются по сути прежними. Несмотря на нехватку новой технологии устройство ГСМ используется по всему миру, около 100 000 пациентов, страдающих от болезни Паркинсона и двигательных расстройств, ведут теперь бионное существование.
Почему за более чем два с лишним десятка лет не появилось больше разных устройств ГСМ? Сложно сказать. Исследования, подкрепляющие технологию ГСМ для лечения болезни Паркинсона, открыли клинические исходы, которые оказались лучше, чем кто-либо мог себе и представить. Когда я стал работать в этой сфере в конце 1990-ых, лучшие эксперты советовали мне прекратить исследование ГСМ, так как они были уверены в том, что метод вскоре исчезнет и будет заменен на более эффективные лекарственные препараты. Но метод более, чем выжил — клинический и финансовый успех ГСМ набрал обороты и в результате привлек больше пациентов, больше исследователей и больше венчурных компаний. Многие фармацевтические компании флиртовали со следующим крупным лекарственным препаратом от болезни Паркинсона, но эти потуги не имели большого успеха и большая их часть пролетела как фанера над Парижем. Мультимиллиардная индустрия привлекает многих, и под впечатлением от инновационных научных идей появилось по меньшей мере с полдюжины новых компаний в сфере электростимуляции мозга. Каждая компания предлагает улучшение или поправку в данный момент имеющуюся систему ГСМ, а для надежды на прогресс в ближайшем будущем это звучит многообещающе.
Итак, что нам потребуется для того, чтобы продвинуть область ГСМ? Крайне важным первым шагом является развитие понимания потребностей пациентов с диагнозом болезни Паркинсона. Больные и их семьи в данный момент хотят найти способ лечения симптомов, которые в недостаточной мере решаются медикаментозным лечением и существующей терапией ГСМ. (Например, вопросы, связанные с мышлением и падением). Во-вторых, терапия должна быть безопасной, и клинические испытания должны быть повышенной надежности и демонстрировать более сильный эффект, чем плацебо. В-третьих, терапия должна быть экономически эффективной и постепенно становиться лучше всех существующих методов лечения. Для того, чтобы продвинуть технологию и в конечном счете научную область как таковую, необходимо преодолеть эти три крупных барьера.
В устройство ГСМ недавно внесли важные преобразования. Прежде всего надо сказать, что существует много новых схем аппарата. Большинство этих схем могут направить электроток в более специфические участки головного мозга, таким образом увеличивая пользу и уменьшая побочные эффекты. Во-вторых, вид электротока, который мы сейчас используем, работает от напряжения. В этой работающей от напряжения парадигме могут со временем меняться фактические размеры и форма электрического поля, поставляемого для мозговой ткани. Более новые стимуляторы используют устройство постоянного тока, которое смягчает электростимуляцию ткани и улучшает эффективность терапии. Третий возникший вопрос – срок действия батарейного устройства. Клинические врачи и пациенты крайне нуждаются в батарейных устройствах продолжительного срока сдужбы и в некоторых случаях — подзаряжающихся устройствах. Более продолжительный срок службы батарейного устройства означает более редкие операции по его замене и более низкие шансы отказа батарейного устройства и возвращения симптомов. Эти новые продукты стали появляться в продаже и уже прокладывают себе путь через процесс утверждения Управлением по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств Правительства США.
Пациенты также стали требовать более элегантные и маленькие устройства, так как коробка, торчащая из грудной клетки, – это некрасиво и нежелательно. Также многие пациенты предпочитают удалить провод, соединяющий электрод в голове с коробкой в груди. И наконец, было бы идеально иметь возможность программирования устройства удаленным способом. Представьте себе день, когда врач сможет осмотреть вас на видео и настроить ваше устройство без необходимости, чтобы вы сменили пижаму или вышли из дома. Все эти преобразования уже на пути.
Еще одно воодушевляющее преобразование – это способность адаптации или персонализации терапии под каждого индивидуального пациента. Раньше мы сосредотачивали нашу хирургию на одной особой части мозга для всех пациентов с диагнозом болезни Паркинсона. По мере развития технологий мы становимся все более и более способными доводить до совершенства методы лечения особых тягостных симптомов. Например, одна мишень в мозгу может лучше всего подходить для лечения тремора, а другая предпочтительней для речи, а третья будет выбрана для улучшения ходьбы. Пациенты выбирают мишень согласно своим потребностям (например, повар может выбрать мишень, максимально подавляющую тремор, а судебный юрист или учитель могут выбрать мишень, отвечающую за речь). Также мы более не ограничены одним или даже двумя электродами. Возможность имплантировать многочисленные электроды в мозг одного пациента за время протекания его или ее заболевания и появления новых симптомов быстро становится реальностью.
Потенциальные возможности комбинирования электростимуляции и других методов лечения
По мере того, как механизмы, лежащие в основе успеха электростимуляции мозга, оказываются в центре внимания, потенциальные возможности быстро увеличиваются. Теперь, когда мы понимаем, что изменения в значении и модели возбуждения нервной клетки отвечают за многие из наблюдаемых положительных эффектов, мы можем использовать эту информацию для развития более новых и лучших методов лечения. Вдобавок, осознание того, что многие из клинических результатов вытекают из изменений в химических препаратах для мозга, таких как аденозин и глутамат, может также поспособствовать ускорению разработки более рациональных методов лечения лекарственными средствами.
Одной провокационной сферой исследования и развития является идея совмещения ГСМ с другими инновационными методами лечения. В частности, идея использования электрода как катетера для впрыскивания генных препаратов, стволовых клеток и факторов роста. Общая мысль – это комбинировать мощную симптоматическую терапию, такую, как стимуляция мозга, и методы, способные замедлить прогрессирование болезни. Надо надеяться, что этот подход предложит лучшее от обоих миров.
Электрический биомаркер
Новейшим Святым Граалем в науке и болезни Паркинсона является развитие биомаркера. Национальный институт здравоохранения определяет биомаркер как «характеристику, которая может быть объективно измерена и оценена как индикатор нормальных биологических процессов, патогенетических процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство». Говоря простыми словами, биомаркер является индикатором присутствия или отсутствия заболевания (т.е. анализ крови, способный обнаружить болезнь Паркинсона). Когда речь заходит об электростимуляции мозга, ученые поднимают вопрос о возможности электрического биомаркера. Общая мысль состоит в том, что активность болезни может быть измерена при помощи электрического сигнала, который по своей природе излучается особыми участками мозга. Так что вместо того, чтобы использовать биомаркер для диагностирования заболевания, врачи используют аномальные электрические модели для прямого лечения, в данном случае — электростимуляции мозга пациента с диагнозом болезни Паркинсона.
Недавно стало возможным записывать мозг после ГСМ и ловить сигналы в режиме реального времени. Раньше мозг можно было записывать только во время фактической процедуры в операционной. Вид сигнала, который теперь можно получить, называется потенциалом локального поля. Потенциалы локального поля – это специальные измерения природного мозгового электротока, а также ему присущих осциллирующих свойств. Что касается болезни Паркинсона, то исследование открыло важный потенциал локального поля под названием бета-диапазон. Этот диапазон изменяется от ввода лекарственных препаратов или применения ГСМ. Понимание электрических биомаркеров ускорит развитиие маленьких устройств. Надежда в том, что новые устройства будут распознавать отдельные аномалии в бета-диапазоне и автоматически на них реагировать. Результат называется запрашиваемой парадигмой. Вопросы, связанные с электрическими аномалиями в запрашиваемых схемах, можно решить путем электростимуляции мозга. Идея запрашиваемых систем состоит в решении проблем по мере их появления и до развития конкретного клинического вопроса или симптома. Таким образом, пришла эра индивидуализированной медицины.
Секрет № 3: Спросите у вашего врача, поможет ли электростимуляция мозга при болезни Паркинсона
* * *
Глава 4: Агрессивная тактика лечения депрессии и тревоги
«Заблудившись в дебрях, иногда не сразу осознаешь, что потерялась. Можно очень долго убеждать себя, что всего лишь отошла на пару шагов в сторону от тропинки и в любой момент найдешь дорогу назад. Но день за днем тебя накрывает темнота, а ты по-прежнему не имеешь понятия, где находишься, и тогда самое время признать, что забрела так далеко, что не знаешь даже, в какой стороне встает солнце».
― Элизабет Гилберт
Я помню, как в 1987 году Управление по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств Правительства США утвердило препарат под названием прозак для лечения симптомов, связанных с приобретенной депрессией. Был введен в обращение термин «революция прозак», и наступила новая эра лечения. В широких массах возникло мощное движение за агрессивную тактику лечения депрессии, а также психиатрических симптомов. К сожалению, с диагнозом депрессии связаны определенные стереотипы. Большинство людей смущаются рассказывать своим врачам, что у них плохое настроение или что они подумывают о самоубийстве. Широкие массы считают депрессию изъяном и слабостью характера. Страховые компании применяют «оговорки» и многие отказываются покрывать визиты к психиатру или специалисту по психиатрической помощи.
За последние два десятилетия произошла медленная, но положительная эволюция в понимании депрессии. Хотя многие проблемы до сих пор существуют в опознавании этого повсеместного нарушения здоровья, социальные стереотипы неуклонно пропадают. На рынке появилось больше лекарственных препаратов, успешно справляющихся с депрессией и тревогой.
Мировой масштаб проблемы депрессии
Реальность депрессии в Соединенных Штатах и по всему миру состоит в том, что она повсеместно распространена и неизбежна. Большинство людей за время своей жизни испытывают по меньшей мере один крупный эпизод депрессии, с возрастом многие с ней регулярно борятся.
По оценке Центра контроля и профилактики заболеваний, за 2005 год в Соединенных Штатах было совершено 32 000 самоубийств. При этом было 18 000 убийств и 12 000 смертей от СПИДА. Самоубийство занимает одиннадцатое место по количеству смертельных исходов, едва не попав в десятку самых смертоносных причин. Все эксперты сходятся во мнении, что существует крайне большая потребность в более адекватном методе лечения депрессии и тревоги, особенно с целью предотвращения самоубийств.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) измеряет глобальную ношу болезни, а также готовит отчеты по преждевременным смертям и нарушениям функций здоровья. ВОЗ использует меру, называемую годом жизни с поправкой на инвалидность (DALY). Один год DALY – это потерянный год здоровой жизни. Нейропсихиатрическое заболевание имеет наибольшее количество потерянных лет DALY и в целом занимает самое высокое место во всех категориях заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, опухоли и травмы. Депрессия болезни Паркинсона как субкатегория занимает шестое место по общему количеству потеряных лет DALY. В связи с потенциалом в многие миллиарды долларов, фармацевтические компании, а также предприятия, производящие медицинское оборудование, проявляют неподдельный интерес к лечению депрессии, тревоги и других нейропсихиатрических нарушений.
Благодаря тому, что в лечении психических расстройств появились важные улучшения, в целом мы улучшили уход за пациентами с депрессией или тревогой. В 1940 году почти полмиллиона пациентов содержалось за запертыми дверями психиатрических лечебниц, приговоренными к пожизненному заключению. Если вы более двух лет были госпитализированы, по всей вероятности, вас ожидало пожизненное помещение в лечебное учреждение. Сегодня эти числа сокращаются, особенно благодаря улучшениям в сфере опознавания, диагностирования заболевания и подходящих методов его лечения. Одним из критериев изменения в характере ухода является использование антидепрессантов. Препарат прозак будет отпущен по рецепту приблизительно 25 миллионам людей в США только в одном этом году.
Депрессия при болезни Паркинсона
Депрессия при болезни Паркинсона встречается повсеместно. По многим оценкам, число страдающих от депрессии пациентов с диагнозом болезни Паркинсона превышает половину всех пациентов с этим диагнозом. Большинство экспертов сходится во мнении, что по меньшей мере треть пациентов с диагнозом болезни Паркинсона страдает от депрессии и, возможно, еще одна треть страдает от симптомов депрессии, не имея диагноза[19].
У большинства пациентов с серьезной депрессией присутствует один или оба из следующих симптомов:
- Нехватка интереса в привычных занятиях и нехватка удовольствия от выполнения излюбленных видов деятельности (также называемая ангедонией)
- Чувство безысходности или общее подавленное состояние
Другие распространенные симптомы, которые могут присутствовать, включают:
- Чувство усталости или утомления
- Раннее пробуждение по утрам
- Сниженное желание вступления в половую связь
- Чувство никчемности или вины
Точные причины того, почему эти симптомы повсеместно проявляются у пациентов с диагнозом болезни Паркинсона, остаются покрытыми тайной. Джеймс Паркинсон в своем оригинальном эссе называл депрессию и симптомы депрессии меланхолией[48, 49, 50]. Многие практикующие врачи современной эры игнорировали депрессию и симптомы депрессии при болезни Паркинсона и ничего с ними не делали. Многие эксперты отбрасывают возможность того, что это скорее первоначальный симптом болезни Паркинсона, а не реакция на нее.
Несколько научных доказательств явно наводят на мысль, что депрессия – это первичный симптом болезни Паркинсона, а не просто эмоциональная реакция. Прежде всего, депрессия случается с пациентами с диагнозом болезни Паркинсона в два раза чаще, чем с общей численностью населения. Кроме того, депрессия может появиться на ранней, средней или поздней стадии заболевания и, как правило, она не пропадает, если ее не лечить. Наиболее убедительные доказательства того, что депрессия при болезни Паркинсона является ее симптомом, были получены через результаты исследования нейровизуализации и посмертных снимков мозга. Эти исследования поспособствовали доказанию той гипотезы, что болезнь Паркинсона больше, чем просто болезнь от недостатка дофамина. Эти исследования выявили очень сильный дефицит серотонина, норэпинефрина и ацетилхолина. Нехватка всех трех химических веществ категорически связывается с дегенеративным процессом[51, 52, 53].
Важным секретом успешного управления ходом болезни Паркинсона является раннее опознавание и агрессивная тактика лечения депрессии, а также симптомов депрессии. Каждый пациент требует персонализированные краткосрочный и долгосрочный планы лечения. Во всех случаях дофаминергические препараты должны быть оптимизированы, так как сами лекарственные средства или их недостаточно частый прием могут в результате привести к депрессии и симптомам депрессии. В некоторых случаях, когда истощаются дозы препаратов между назначенными интервалами приема доз, пациенты жалуются на депрессию, тревогу или и то, и другое. В легких случаях депрессии достаточно увеличить дозу лекарственного препарата (например, ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов или ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина)[19]. Важно, чтобы ваш врач провел ваше клиническое обследование через от четырех до шести недель после начала терапии, чтобы убедиться, что доза была подходящей и что отсутствуют побочные эффекты, ограничивающие лечение. Херб Ворд, психиатр Флоридского университета, обратил мое внимание на то, что неврологи плохо справляются с доведением до конца лечения после того, как пациенты начинают принимать антидепрессанты. Это та область, для улучшения которой мы все должны приложить усилия.
Вдобавок к лечению лекарственными препаратами, я обычно решаю проблемы, связанные со сном, и при любой возможности использую консультационно-рекомендательные собеседования. В случаях, когда уровень депрессии — от умеренного до тяжелого, я незамедлительно подключаю психиатра. Общение является крайне важным, так как некоторые психиатрические лекарственные препараты могут ухудшить проявления болезни Паркинсона (например, блокаторы дофамина). Кроме того, мы всегда проводим оценку суицидальных наклонностей и в случае наличия таковых рекомендуем безотлагательный медицинский уход. Я стараюсь напоминать пациентам с диагнозом болезни Паркинсона, страдающим от серьезной депрессии, что несмотря на то, что это может показаться безнадежным, если правильно подобрать лечение, они, по всей вероятности, улучшат свою жизнь, сделав ее более счастливой и осмысленной.
То, что при депрессии пациент сильно сопротивляется лекарственным препаратам, а также психотерапии, может быть решено электрошоковой терапией, стимуляцией блуждающего нерва, транскраниальной магнитной стимуляцией и глубокой стимуляцией мозга. Транскраниальная магнитная стимуляция и глубокая стимуляция мозга являются больше эксперементальными методами, но в более опытных центрах они могут быть реальной альтернативой. Несмотря на то, что благодаря таким фильмам, как «Пролетая над гнездом кукушки» (с Джеком Николсоным в главной роли), вокруг электрошоковой терапии ходит много стереотипов, она оказалась очень эффективным методом лечения пациентов, невосприимчивых к лекарственным препаратам и психотерапии.
ГСМ и новые методы лечения депрессии
В нашем центре Херб Ворд и Келли Фут, наш нейрохирург, «щекотали» участок мозга при помощи электрода. Маловероятно увидеть психиатра и нейрохирурга работающими вместе, но это доказательство того, как далеко зашла наша область науки за последние 50 лет. Участок мозга, который их интересовал, называется участком 25. Много лет назад невролог по имени Корбиниан Бродманн присвоил каждому участку мозга число. Невролог по имени Хелен Мэйберг из Университета Эмори показала, что участок 25 – важный центр, модулирующий человеческую грусть. Она исследовала эту область мозга при помощи функционального сканирования МРТ. Ее исследования открыли, что как антидепрессанты, так и ГСМ обладают потенциалом для того, чтобы повернуть вспять аномалии мозга в этом участке и, в тщательно отобранных пациентах, эти методы лечения могут улучшить качество жизни. Несмотря на то, что для лечения болезни Паркинсона при помощи глубокой стимуляции мозга не настало пока еще лучшее время, пациенты помнят, что ученые и практикующие врачи делают семимильные шаги, леча такие нарушения настроения, какие раньше казались не поддающимися излечению.
Тревога и паника при болезни Паркинсона
По оценке, от тридцати до сорока процентов пациентов с диагнозом болезни Паркинсона страдают от тревоги. Общие симптомы тревоги включают чрезмерное и постоянное беспокойство, нервозность и общие внутренние ощущения страха. Многие пациенты описывают эти внутренние чувства так, словно бы их жизнь вышла из-под контроля и они ощущают себя подавленными. Другие общие симптомы тревоги могут включать в себя[54]:
- Ощущение сильного сердцебиения
- Ощущение внутреннего беспокойного состояния
- Тошнота и расстройство желудка
Определенная разновидность пациентов с диагнозом болезни Паркинсона также столкнется с паническими атаками. Паническая атака характеризуется краткими периодами интенсивного чувства общего дискомформа или невыносимого страха. Эти эпизоды, как правило, начинаются внезапно и могут длиться до часа. Во время панической атаки больной может ощущать близость смерти или как если бы что-то плохое вот-вот произойдет, или даже испытывать неконтролируемый страх смерти. Другие общие симптомы панических атак включают чувство сильного сердцебиения, головокружение, тошноту и иногда потливость. Важная информация – одна треть пациентов с диагнозом болезни Паркинсона испытывает тревогу, но одна пятая ухаживающих за этими больными тоже ее испытывает. Поскольку у ухаживающих обычно появляется депрессия, необходимо принять меры, чтобы ухаживающие, как и сами больные, получали уход. Если ухаживающий счастлив, то, как правило, больной с диагнозом болезни Паркинсона будет тоже счастлив.
Лечение тревоги сложнее, чем лечение депрессии, и в некоторых случаях оба симптома наслаиваются один на другой. Самые опытные практикующие врачи могут определить, связана ли тревога с падением уровня дофаминергических препаратов в крови у пациента. В том случае, если тревога ухудшается или появляется только тогда, когда уровень дофаминергических препаратов в крови падает ниже порогового значения, лечение может концентрироваться на том, чтобы интервалы между приемами лекарства становились короче. В некоторых случаях будет увеличена доза. Справиться с тревогой, появляющейся у тех пациентов с диагнозом паркинсонизма, в отношении которых применяется оптимальное лечение, намного сложнее. В таких случаях практикуется привлечение к лечению психиатра и определяется, есть ли у пациента общее тревожное расстройство или другой синдром беспокойства. Первым делом при лечении фармакотерапией применяются ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина и трициклические антидепрессанты. В случаях общего тревожного расстройства и более тяжелых случаев тревоги мы, как правило, добавляем буспирон и иногда бензодиазепин. С бензодиазепинами (диазепамом, клоназепамом, ксанаксом) следует быть осторожными, так как их употребление связано с увеличенным риском падения. Другие хорошие методы лечения — психологические или психотерапевтические консультации, когнитивно-поведенческая терапия, а также цигун и тайцзы[19].
Отрезвляющая реальность нелеченных расстройств настроения при болезни Паркинсона
Когда Лаура Марш, ныне психиатр Бэйлорского университета, была в Университете Джона Хопкинса, она провела очень важное исследование для Национального института здравоохранения. Лаура посещала практические занятия по изучению депрессии, тревоги и других психоневрологических проявлений болезни Паркинсона. То, что она обнаружила, можно посчитать шокирующим. Большинство пациентов с диагнозом болезни Паркинсона страдает от нарушений настроения, которые потенциально можно вылечить, нам надо лишь определить и вылечить их[55, 56, 57, 58]. Кроме того, намного большее число пациентов с диагнозом паркинсонизма страдает от простой апатии, а не от депрессии, как недавно доказала Доун Боуэрс и ее коллеги из Флоридского университета[59]. Апатию, в случае наличия таковой, тоже нужно лечить. Этот секрет, несомненно, приведет большее число людей к более счастливой и осмысленной жизни.
Секрет № 4: Агрессивная тактика лечения депрессии и тревоги
* * *
Глава 5: Разгоните ваши проблемы сном
«Нам нужно убедить 100 процентов общественности, а не только 40 процентов, в том, что хороший сон для оптимального здоровья настолько же важен, как и физическая нагрузка и питание».
— Доктор медицинских наук Роберт Шрайнер
Одним из самых больших уроков, которые мы получили за последнее десятилетие, было то, что нарушения сна при болезни Паркинсона являются распространенными, излечимыми и недооцененными. В общем, делался слишком большой акцент на легко опознаваемые симптомы болезни Паркинсона, такие как тремор, тугоподвижность, заторможенность и проблемы с ходьбой, и это отвлекло внимание многих врачей от того, чтобы задать своим пациентам простой вопрос о том, как они спят. Нехватка сна при болезни Паркинсона ведет к утомляемости, раздражительности и зачастую даже чувствам депрессии.
Насколько распространены нарушения сна при болезни Паркинсона? Исследования всякий раз демонстрируют, что нарушения сна испытываются более двумя третями людей, страдающих от болезни Паркинсона. Эти нарушения включают в себя излишнюю дневную сонливость, бессонницу, ночные двигательные симптомы, а также расстройства дыхания, связанные со сном (т.е. апноэ – временную остановку дыхания) [19, 60, 61, 62, 63].
Пациентам и членам их семей следует остерегаться возможных причин, лежащих в основе нарушений сна. Дегенерация или потеря клеток головного мозга может повлечь за собой дисфункцию сна. Возможен и вариант, когда симптомы болезни Паркинсона появляются ночью, и тремор, тугоподвижность и заторможенность нарушают сон. В конце концов, пациенты и члены их семей должны помнить о том, что лекарственные препараты (как от паркинсонизма, так и не от него) могут влиять на сон.
Существует несколько важных правил, которые необходимо соблюдать при лечении нарушений сна у пациентов с диагнозом болезни Паркинсона. Самое главное правило – установить диагноз. Подбор метода лечения крайне сильно зависит от точной природы нарушения сна. То, что снотворное лечит все формы бессоницы, — это миф. На сон может влиять больше чем один поддающийся излечению аспект, а в сложных случаях многочисленные аспекты вносят путаницу в общую картину. Например, депрессия и раннее утреннее пробуждение могут присутствовать как проявления другого нарушения сна. Второе правило – отсутствие колебаний при проведении ночного исследования пациента во время сна. Этот простой тест, записываемый на видео, как правило, раскрывает тайну, лежащую в основе проблемы со сном, а также любых связанных проблем с движением и дыханием. Слишком часто врачи общей практики или неврологи увеличивают дозы снотворного вместо того, чтобы сначала поставить правильный диагноз, а потом приступать к лечению.
И, наконец, необходимо уделить особое внимание всестороннему обзору списка лекарственных препаратов. Этот обзор должен включать медикаменты как от болезни Паркинсона, так и не от нее. Агонисты дофамина связываются с дисфункцией сна при болезни Паркинсона; тем не менее, в некоторых случаях леводопа также может привести к утомляемости и нарушениям сна. Мы встречали случаи, когда с целью лечения ухудшающихся симптомов болезни Паркинсона постепенно и в течение многих лет увеличивалась доза леводопы, и утомляемость вместе с сонливостью становились производными проблемами. Рамон Родригез, мой бывший товарищ и сейчас коллега из Флоридского университета, однажды поставил меня в неловкое положение тем, что сократил дозы медикаментов одному из моих чрезвычайно измученных давнишних пациентов. Он устранил утомляемость мужчины, посрамив меня в процессе и преподав мне важный урок, который я никогда не забуду.
Подводя итог, следует отметить, что существует пять главных моментов, связанных со сном, о которых вам следует поговорить с вашим врачом.
1- Бессоница – неспособность уснуть или сон, длящийся на протяжении всего лишь нескольких часов за раз.
2- Избыточная дневная сонливость – засыпание в дневное время, приступы сонливости, утомляемость (остерегайтесь того, что причиной тому могут быть медикаменты, в частности агонисты дофамина и обезболивающие средства).
3- Периодические движения конечностей – медленные ритмичные движения ногами или ступнями во время сна (снимается на видео во время исследования пациента во время сна); синдром беспокойных ног – внутреннее ощущение беспокойства, заставляющее больного двигать ногами для того, чтобы избавиться от неприятного чувства.
4- Синдром нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глаз (RBD) – обычно во время сна все мускулы человека находятся в состоянии покоя. Это расстройство может сопровождаться яркими сновидениями и внешним выражением этих сновидений, что может привести к причинению телесного повреждения как себе, так и тому, кто спит рядом с больным. Самое распространенное лечение – прием бензодеазепина, такого, как клоназепам.
5- Дыхательные расстройства, связанные со сном, — наиболее распространенным является синдром обструктивного апноэ во сне, когда больной не осознает, что у него происходят остановки дыхания. Это может привести к частому ночному пробуждению и снизить качество сна.
Одна из самых распространенных, а также душераздирающих историй обычно рассказывается супругой пациента, а не им самим. Супруги рассказывают, что их мужья с диагнозом болезни Паркинсона внешне выражают свои сновидения и во многих случаях «дерутся с плохими парнями» во сне. К сожалению, во многих случаях это ведет к тому, что пациент с диагнозом болезни Паркинсона непроизвольно ударяет своего супруга или свою супругу во время сна (синдром нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глаз). Понятное дело, что это может привести к раздору между супругами и к тому, что они будут спать на отдельных кроватях. Эту проблему легко решить, назначив перед сном небольшую дозу лекарства под названием бензодиазепин (например, клоназепам, лоразепам, диазепам)
Еще одна душераздирающая история — о пациенте с диагнозом болезни Паркинсона, который страдал от утомляемости на протяжении более десяти лет. Простое исследование пациента во время сна вскрыло, что он страдают от апноэ. При синдроме обструктивного апноэ во сне пациент бессознательно останавливает дыхание, иногда даже более сотни раз за час. Это ведет к тому, что пациент с диагнозом болезни Паркинсона будет просыпаться и снова засыпать, и, в конце концов, страдать от утомляемости в дневное время. Лечение при помощи дыхательного аппарата, принцип которого заключается в поддерживании постоянного положительного давления в дыхательных путях, как правило, решает этот вопрос и устраняет дневную утомляемость[19, 60, 61, 62, 63].
Депрессия и гигиена сна
Вдобавок, вас должны исследовать на предмет депрессии, тревоги и других аффективных расстройств (а при необходимости – и излечить от них), так как они могут послужить причиной ухудшения сна. Многие люди не знают, что существует тесная взаимосвязь между настроением и сном, и Лаура Марш обнаружила это во время своего исследования для Национального института здравоохранения. Раннее утреннее пробуждение может быть признаком неизлеченной депрессии; тем не менее, следует также помнить о том, что дополнительные дозы леводопы по ночам иногда тоже могут улучшить качество сна, подавляя вновь возникающие сипптомы болезни Паркинсона.
Гигиена сна относится к опознаванию и лечению факторов поведения и влияния внешней среды, которые могут оказывать влияние на сон. Ниже приведены некоторые общие рекомендации, на протяжении многих лет помогавшие многим пациентам с диагнозом болезни Паркинсона.
- Попытайтесь спать по меньшей мере по семь часов еженощно
- Осознайте, что сон длительностью более чем девять часов может привести к излишней сонливости в дневное время
- Не употребляйте алкоголь за несколько часов до сна
- Снизьте дозы кофеина (кофе, чая, соды, шоколада) после обеда или перед сном
- Cоздайте темное и удобное для сна место
- Устраните радио и телевизор из места для сна
- Ежедневно делайте физические упражнения, но не после обеда
Секрет № 5 – Разгоните свои проблемы сном
* * *
Глава 6: При болезни Паркинсона могут проявиться симптомы привыкания
«Людям следует остерегаться трех вещей: избегать серьезного привыкания, не втягиваться глубоко в долги, чтобы они не управляли вашей жизнью, и не заводить семью прежде, чем вы будете готовы угомониться».
— Джеймс Тэйлор
После появления дофаминовых таблеток для лечения болезни Паркинсона был короткий период, когда и медицинские эксперты, и пациенты верили в то, что найдено чудодейственное лечение. До этого пациенты были неподвижными, как статуи, и часто их заключали в лечебные учреждения закрытого типа. После принятия дофаминовых таблеток они снова ходили и казались свободными от ноши болезни Паркинсона. У ученых не заняло много времени, чтобы понять, что дофаминовые таблетки – это симптоматическое лечение, не способное предотвратить прогрессирование болезни. Вдобавок к этому, после нескольких лет дофаминового лечения у большинства пациентов возникнут осложнения, такие как феномен истощения эффекта однократной дозы, а также нестандартные движения, называемые дискинезией.
Поведение, похожее на привыкание, и леводопная терапия
В начале 1970-ых Андре Барбо опубликовал серию статей о пользе и осложнениях леводопной терапии. Барбо наблюдал нескольких пациентов с необычными побочными эффектами, появившимися в результате дофамин-замещающей терапии. Он сообщил, что более половины его пациентов, которым были назначены высокие дозы дофамина (от четырех до шести граммов в день) становились возбужденными или перевозбужденными. Он также отметил, что небольшая группа пациентов становилась гиперсексуальной, у этих пациентов появлялись проблемы с личностью, и они делали ошибочные суждения при принятии важных решений[64, 65, 66, 67, 68].
«Пандинг»
Позднее Джо Фридман и его коллеги из Университета Брауна открыли, что у пациентов, употребляющих леводопу, также могли проявляться повторные бессмысленные действия с предметами («пандинг»)[69, 70]. Считается, что это понятие было описано Г. Риландером в 1972 году, наблюдавшим за пациентами, страдающими от амфетаменовой передозировки или отравления. Но на самом деле впервые феномен был описан Джозефом Хеллером в его романе о второй мировой войне «Уловка-22»[ 71].
История стала знаменитой. «Уловка двадцать два» разъясняла, что забота о себе самом перед лицом прямой и непосредственной опасности является проявлением здравого смысла. Орр был сумасшедшим, и его можно было освободить от полетов. Единственное, что он должен был для этого сделать, — попросить. Но как только он попросит, его тут же перестанут считать сумасшедшим и заставят снова летать на задания. Орр сумасшедший, раз он продолжает летать. Он был бы нормальным, если бы захотел перестать летать; но если он нормален, он обязан летать. Если он летает, значит, он сумасшедший и, следовательно, летать не должен; но если он не хочет летать, — значит, он здоров и летать обязан. Кристальная ясность этого положения произвела на Йоссариана такое глубокое впечатление, что он многозначительно присвистнул[72]».
— Джозеф Хеллер, Уловка-22
Оксфордский словарь английского языка определяет Уловку-22 как «набор обстоятельств, при которых одно требование и т.д. зависит от другого, которое, в свою очередь, зависит от первого».
Повествование в романе «Уловка-22» идет о летчике второй мировой войны по имени Джон Йоссариан. Пилот пытается выжить на войне, живя в Уловке-22. В третьей главе «Хэфермейер» Йоссариан возвращается из лазарета. Он находит своего товарища бомбардира Орра за необычным занятием.
«В тот день, когда Йоссариан вернулся из госпиталя, Орр паял трубку, по которой топливо поступало в печку, установленную Орром, пока Йоссариан лежал в госпитале. «Чем это ты тут занимаешься?» — осторожно спросил его Йоссариан, хотя все и так было ясно. «Да вот форсунка, понимаешь ли, подтекает, — ответил Орр. — Надо починить».
«Он стоял на коленях в глубине палатки и терпеливо, безостановочно возился с форсункой — разбирал ее, аккуратно раскладывал на бетонном полу маленькие детальки, внимательно считал их, потом брал каждую в руку и подолгу рассматривал, будто никогда ничего похожего не видел, а потом, тщательно собрав форсунку, принимался неторопливо разбирать — снова и снова и снова и снова и снова и снова, — без устали и с большим интересом, споро, спокойно и методично[72]».
Такое поведение называется «пандинг», и этот феномен проявляется у некоторого количества пациентов, принимающих леводопу, и иногда – агонисты дофамина. «Пандинг» — это сильная увлеченность, выражающаяся в повторяющихся манипулициях с техническим или механическим оборудованием, беспрерывной разборке, изучении и сортировке обычных вещей, чрезмерном уходе за внешностью, мшелоимстве, аномально увеличенном почерке и даже чрезмерных, не принятых в обществе плясках[69, 70, 71]».
За время моей работы с больными с диагнозом болезни Паркинсона я видел, как «пандеры» совершают всевозможные виды необычных и повторяющихся действий, включая разборку и сборку часов, рыбалку, рисование, писание писем по электронной почте и выдирание листов журнала. Попытки остановить стереотипное поведение обычно встречаются сопротивлением, раздражением и колебаниями настроения. Пациент во множестве случаев скорее «описяется», чем прекратит такое поведение. Некоторые ухаживающие предпочитают, когда их подопечный находится в таком состоянии, так как он в безопасности, занят и выглядит довольным.
Впервые явление «пандинг» было описано в медицинской литературе Райлендером и др. в 1972 году. Джозеф Хеллер написал «Уловку-22» в ранних 1950-ых, и роман был опубликован в 1961 году, за 11 лет до описания Райлендера. Таким образом, роман фактически предвосхитил понимание этого поведенческого феномена. В романе Хеллера «пандинг» является результатом головной травмы, причиненной итальянской проституткой при помощи шпильки каблука. При болезни Паркинсона «пандинг» может появиться в результате дофамин-замещающей терапии или приема агонистов дофамина[71].
Все пациенты с диагнозом болезни Паркинсона или ухаживающие должны предупредить своего врача о появлении любого необычного поведения во время дофаминергического лечения. Необычное поведение, включая «пандинг», можно вылечить простой корректировкой лекарств или путем добавления других фармокологических агентов, таких как кветиапин, клозапин или даже нормотимики [19].
Синдром дофаминовой дисрегуляции
В редких случаях во время применения дофамин-замещающей терапии (например, синемета или мадопара) может возникнуть проблема под названием синдром дофаминовой дисрегуляции. Эндрю Лиз и его коллеги из больницы «Queen’s Square Hospital» в Лондоне называли это синдромом гедонистической гомеостатической дисрегуляции[73]. Симптомы проявляются в редких случаях – примерно в от одного до трех процентах пациентов, проходящих дофамин-замещающую терапию, и первоначальное описание концентрируется только на синемете (применяемом в Европе) и мадопаре (применяемом в США). Считается, что этот синдром похож на синдром привыкания, так как пациенты настойчиво требуют своих лекарств и потребляют их в огромных количествах несмотря ни на какие пагубные последствия. Считается, что лекарства стимулируют центры удовольствия в мозгу, что является причиной, по которой лечащим врачам приходится трудно в корректировке лечения. Лечение должно состоять из подбора и дозировки лекарственных препаратов, когнитивно-поведенческой терапии, а также психологических консультаций. Так же, как и при «пандинге», кветиапин, клозапин и нормотимики могут помочь в восстановлении нормальной жизни.
Синемет и мадопар – не токсичны
Агонисты дофамина были введены в обращение в 1990-ых как потенциальная альтернатива или дополнительное лечение к дофамин-замещающей терапии (например, леводопы). Эти препараты продавались широким массам с указанием на то, что они, вероятно, замедлят прогрессирование заболевания и их использование может повлечь за собой меньше осложнений по сравнению с леводопой. Причиной множества первоначальных претензий к леводопе было то, что избыточная фармацевтическая индустрия искала замену леводопе как основе лечения болезни Паркинсона. Эффекты этой антилеводопной кампании ощущались по всему миру, хотя сейчас признается, что употребление агонистов ведет к большему количеству побочных эффектов и проблем и что леводопа – прекрасный препарат для лечения болезни Паркинсона.
С другой стороны, совершенно несправедливыми были многочисленные сообщения о том, что синемет и/или мадомар могут ускорить развитие болезни. Многие неврологи без надобности ограничивали дозы и интервалы между их приемом. Упомянутые сообщения подпитывались непроверенными и недостоверными свидетельствами людей. Пациентам и членам их семей следует знать, что дофамин-замещающие терапии, такие как синемет и мадопар остаются единственным действительно эффективным и существенным способом лечения болезни Паркинсона.
Дофамин-замещающая терапия не токсична и не ускоряет развитие заболевания. Лаура Рарккинен и коллеги из больницы «Queen Square Hospital» в Лондоне изучили данные лабораторного исследования, полученные от посмертного вскрытия мозга 96 пациентов с болезнью Паркинсона, и сравнили извлеченную ткань с клиническими данными, включая информацию об употреблении леводопы. Исследование показало, что «хроническое употребление левоподы не поспособствовало прогрессированию патологии паркинсонизма».
В предисловии от редакторов знаменитые неврологи этой области отмечали, что «на протяжении долгого времени бытовало мнение, что леводопа оказывает токсичное действие на дофаминовые нейроны и ускоряет дегенеративный процесс». В научном мире такие претензии (среди прочего заключавшиеся в том, что леводопа проходит процесс самоокисления и образует активные формы кислорода, а также токсичных протофибрилл) поддерживались. Более того, был проведен эксперимент, при котором леводопа была смешана с клетками головного мозга и помещена в сосуд. Леводопа в сосуде оказала токсичное воздействие на клетки головного мозга, также содержавшиеся в сосуде. Исследование, тем не менее, не смогло доказать токсичность препарата при человеческой форме болезни Паркинсона[74, 75].
Благодаря многочисленным исследованиям, проведенным во многих странах, существует много уровней доказательности. Совсем недавно и широко было освещено исследование «ELLDOPA», опубликованное Стэнли Фэном из Колумбийского университета города Нью-Йорка. Стэн является одним из основоположников современной области, изучающей двигательные нарушения при неврологических расстройствах, и он пришел к выводу, что леводопа чрезвычайно полезна для пациента и оказывает предположительно положительный – но не отрицательный – эффект на ход заболевания[76]. Роб де Бие в данный момент в Нидерландах проводит дальнейшее исследование, которое, судя по всему, предоставит еще больше доказательств пользы, приносимой терапией леводопой.
Недавно было сообщено, что синемет является наиболее часто употребимым препаратом среди более 6000 пациентов – объектов Инициативного исследования Национального фонда изучения болезни Паркинсона для улучшения качества лечения, также называемого Проектом изучения результатов болезни Паркинсона[77]. Это самое крупное и самое длительное исследование болезни Паркинсона из когда-либо предпринимавшихся. Высококвалифицированные практикующие врачи этой области теперь используют леводопу более, чем любой другой препарат, включая агонистов дофамина, и они назначают более высокие дозы леводопы по мере протекания заболевания. Пациентам следует иметь эту информацию ввиду, если их лечащие врачи пытаются отговорить их от леводопы.
Что все это дает в сумме пациентам и больным с диагнозом болезни Паркинсона, так это то, что синемет и мадопар должны считаться безопасными и эффективными лекарствами от болезни Паркинсона. Дозы и интервалы между их приемами должны неоднократно корректироваться опытным неврологом или практикующим врачом с целью повышения пользы до максимума и адаптации лечения под индивидуальные симптомы. Пациенты и члены их семей должны не придавать слишком большого значения тому, что разговоры о токсичности леводопы и о том, что она ускоряет прогрессирование заболевания, могут стать отвлекающим фактором для практики хорошего ухода. Драгоценные минуты общения врача и пациента не должны попусту тратиться на эти вопросы, а медицинским работникам, назначающим рецептурные препараты, не следует давать заниженную дозу этого чрезвычайно важного лекарства — особенно пациентам с поддающимися лечению симптомами. Критикам синемета и мадопара следует выдвинуть более убедительные клинические данные, если они хотят поменять клиническую практику. А пока что мы должны помогать нашим пациентам, делясь с ними весомыми доказательствами, убедительно подтверждающими, что леводопная заместительная терапия не является токсичной и не ускоряет прогрессирование болезни Паркинсона[19].
Серьезный риск появления поведения, похожего на привыкание, и агонисты дофамина
В дополнение к вышесказанному следует сказать, что сейчас мы понимаем, что существует серьезный риск, связанный с агонистами дофамина и тем, что могут появиться серьезные осложнения почти у одной шестой людей, принимающих этот класс препаратов[78, 79, 80, 81, 82]. Врачам, членам семьи и пациентам следует понимать потенциальный риск приема агонистов дофамина прежде, чем они начнут их употреблять. Несмотря на то, что эффекты агонистов могут быть положительными и фактически являются положительными для большинства больных, когда появляются компульсивные и импульсивные проблемы, агонисты могут поспособствовать вредному поведению, которое, как отметил Тони Ланг из Западной больницы Торонто, может ударить по семьям. Тони является одним из ведущих мировых экспертов в этой области, и его голос имеет значение. Если пациенты и члены их семей будут предупреждены о рисках агонистов, в случае появления проблем они смогут быстро прервать или заменить терапию.
Развитие расстройств импульсного контроля как результат употребления агонистов дофамина стало большой проблемой в клинической практике, а также очень серьезным юридическим вопросом, повлекшим за собой многочисленные коллективные иски. Доктор медицины Дэн Вайнтрауб из Пенсильванского университета в Филадельфии изучил 3090 пациентов, которые проходили лечение от болезни Паркинсона в 46 Центрах изучения двигательных расстройств Соединенных Штатов Америки и Канады. Дэн и его коллеги неожиданно идентифицировали проблемы импульсного контроля у 13,6 процентов пациентов, включая азартные игры у 5 процентов, навязчивое сексуально окрашенное поведение у 3,5 процентов, непреодолимое влечение к покупкам у 5,7 процентов, булимию у 4,3 процентов и две или более из этих проблем – у 3,9 процентов. Пациентам следует помнить самое главное – эти расстройства чаще встречались у людей, принимающих агонисты дофамина, чем у людей, их не принимающих (17,1 процентов и 6,9 процентов соответственно)[ 81].
Появился профиль людей, подверженных риску такого поведения после употребления агонистов. Дэн ссылался на молодость или неженатость/незамужность, курение сигарет, а также наличие в семье проблем с азартными играми как на важные аспекты, подлежащие выявлению до назначения агониста[81, 82].
В 2007 году, у Хуберта Фернандеза, ныне начальника Отдела двигательных расстройств Кливлендской клиники, и у меня был студент-медик по имени Майк Шапиро. Майк изучал психиатрию, но он опубликовал важный научный доклад под названием «Четыре «А», связанные с патологической страстью к азартным играм среди пациентов с болезнью Паркинсона: тревога, злость, возраст и агонисты» (англ.: «The four As associated with pathological Parkinson disease gamblers: anxiety, anger, age, and agonists»). Была найдена связь между таким поведением и использованием агонистов дофамина, возрастом (молодым), тревогой и злостью[83]. К сожалению, мы не учли пятое «А» — злоупотребление алкоголем или наркотиками, как позднее отметила Валери Вун, психиатр Кэмбриджского университета в Соединенном Королевстве[78, 79]. Крайне важно, чтобы врачи и пациенты понимали профиль риска развития расстройств импульсного контроля до назначения агонистов дофамина любому пациенту с диагнозом болезни Паркинсона.
Агонисты дофамина все больше и больше использовались для лечения других патологических состояний, таких как синдром беспокойных ног, пролактинома и фибромиалгия. Сейчас уже доказано, что употребление этих препаратов может повлечь за собой проблемы импульсного контроля и у этих других групп пациентов, не относящихся к группе больных с диагнозом паркинсонизма.
В 2011 году одна из наших коллег из Тайланда Натлада Лимотай написала очень важную статью о дофаминовой дисрегуляции, пандинге, расстройствах импульсного контроля и синдроме отмены агонистов дофамина[84]. Наша клиническая группа приходила во все большее беспокойство от того, что фраза «поведение при болезни Паркинсона, похожее на привыкание» не принималась всерьез. Каждый год в Национальном фонде изучения болезни Паркинсона мы получали все возрастающее количество писем от пациентов и членов их семей, в которых сообщалось, что присутствует разрушительное воздействие на жизнь, связанное с употреблением агонистов дофамина. Я наблюдал такие же проблемы во время моей личной практики во Флоридском университете. Распадались браки, и во многих случаях присутствовали гиперсексуальность, булимия, компульсивное использование интернета и компульсивный просмотр порнографии в интернете. В то же самое время мы, тем не менее, сталкивались с сильным сопротивлением со стороны неврологов и врачей общей практики, которые отказывались принять возможность того, что у пациентов с диагнозом болезни Паркинсона могло появиться привыкание. Мы много работали над тем, чтобы издать научный труд, подводящий итоги нашему девятилетнему опыту, и сделать его широко доступным для общественности и представителей медицинской профессии. Мы целенаправленно озаглавили научный труд «Проявления симптомов, похожих на привыкание, и болезнь Паркинсона: одноцентровый опыт, накопленный за 9 лет», так как мы хотели напрямую противостоять мифу, что привыкание при болезни Паркинсона не возникает.
Натлада просмотрела истории болезни более 1000 пациентов и обнаружила, что у восьми процентов пациентов, постепенно уменьшавших дозу агонистов дофамина, появился синдром отмены агониста дофамина, который был подобен синдромам, которые появляются у потребителей опиоидов и кокаина[84]. Гипотеза синдрома отмены агониста дофамина была впервые представлена Мелиссой Ниренберг во время ее обучения в аспирантуре двигательных расстройств Корнеллского университета в городе Нью-Йорке. Мелисса уловила существование синдрома отмены, просто слушая своих пациентов, которые звонили ей с жалобами на проблемы, напоминающие симптомы отмены[85]. Это было тонкое и важное наблюдение.
Натлада сообщила, что примерно один процент ее статистической выборки имел синдром дофаминовой дисрегуляции, являющийся симптомом, связанным с привыканием к леводопе или дофаминовым таблеткам. Наибольшее число поведенческих проблем в ее группе, как бы там ни было, связано с расстройствами импульсного контроля, что составило десять процентов. В действительности же эти числа занижены, так как последние исследования говорят приблизительно о 14 процентах. Мы умозаключили, что низкие числа появились искусственно и были обусловлены нехваткой бдительности в первые девять лет исследования. Мы просто упустили их наличие! Любопытно, что пандинг наблюдается как у пациентов с расстройством импульсного контроля, так и у пациентов с дофаминовой дисрегуляцией[84]. Как и Дэн Вайнтрауб, Валери Вун, Тони Ланг и многие другие ведущие авторитетные источники, мы смогли сделать вывод о том, что применяемая к больным с диагнозом болезни Паркинсона дофаминергическая терапия сильно связана с поведенческими проблемами привыкания у неожиданно большого подмножества пациентов.
Лечение
Снижение или прерывание употребления агонистов дофамина, а также добавление других препаратов для блокирования поведенческих проблем является основным моментом лечения этих проявлений привыкания. Психологические консультации и когнитивная поведенческая терапия предлагаются как методы лечения, но они все-таки должны быть тщательно изучены. Некоторые группы предлагают даже использование хирургической техники, глубокой стимуляции мозга. Этот метод основывается на предположении, что если добавить глубокую стимуляцию мозга, пациенты смогут сократить дофаминергические препараты и, таким образом, противодействовать проявлениям привыкания.
Одна из наших студенток-медиков Сара Моум недавно просмотрела медицинские карты всех наших пациентов, которые подвергались операции по ГСМ. Не было никакого изменения в диагнозе дофаминовой дисрегуляции вследствие двусторонней или односторонней стимуляии любой мишени в мозгу (субталамического ядра или внутреннего сегмента бледного шара). Двое из семи пациентов с проблемами импульсного контроля сообщили о том, что их симптомы пропали, тем не менее, у 17 пациентов было послеоперационное развитие проблем импульсного контроля, а у двух – послеоперационное развитие дофаминовой дисрегуляции. Урок, который мы извлекли, — то, что прежде, чем провести операцию по ГСМ, необходимо решить вопросы, связанные с нарушениями импульсного контроля и синдромом дофаминовой дисрегуляции и что ГСМ не является первичным лечением и может спровоцировать проблемы[86]. Группа из Гренобля, Франция, под руководством Пола Крэка недавно представила методологию, в соответствии с которой повышается уровень безопасности применения ГСМ к пациентам, страдающим от нарушений импульсного контроля[87].
Секрет № 6: При болезни Паркинсона могут проявиться симптомы привыкания
* * *
Глава 7: Физическая нагрузка улучшает функцию мозга
«Недостаток деятельности разрушает хорошее самочувствие каждого человека в то время, как движение и методическая физическая нагрузка сохраняют и поддерживают его».
― Платон
Задолго до того, как были разработаны адекватные медикаментозные методы лечения различных симптомов болезни Паркинсона, некоторые врачи рекомендовали физическую нагрузку и как можно более активный образ жизни. Есть истории помещенных в лечебные учреждения пациентов с диагнозом болезни Паркинсона (до эры леводопы), которых просили толкать тележки для врачей, делающих обход по больным, и укладывать полотенца для персонала больницы. Ранние наблюдения за улучшением состояния пациентов с диагнозом болезни Паркинсона вследствие физической нагрузки вселили веру в то, что физические упражнения могут быть полезными. На протяжении многих лет я лично в своей практике говорил пациентам, что физическая нагрузка «это как наркотик» и что ежедневная растяжка и упражнения могут принести много пользы. Я также заметил, что пациенты, подвергавшиеся физической терапии за час до встречи со мной, намного чаще казались полными бодрости и оптимизма. Несмотря на то, что лично я верю в пользу физических упражнений для пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, до сих пор у нас не хватало научного обоснования для их назначения.
Доказательства пользы физической нагрузки
Майкл Зигмонд, кандидат наук Питтсбургского университета и известный невролог исследовали тему того, могут ли упражнения защитить от нейронального повреждения или даже изменить ход болезни Паркинсона к лучшему. Майк сыграл важную роль в объединении клинических врачей и исследователей для продвижения этой области, и он был задействован во многих ранних экспериментах. Его группа изучала влияние физической нагрузки на модельных животных, которым вводился 6-гидроксидофамин, т.е. по сути болезнь Паркинсона. Майк подвергал животных физической нагрузке, и он обратил внимание на то, что физическая нагрузка снижала их восприимчивость к развитию симптомов болезни Паркинсона. Майк пришел к выводу, что физическая нагрузка повышала содержание химических веществ в мозгу, известных как трофические факторы, и что эти трофические факторы защищали клетки головного мозга от гибели[88, 89].
Бет Фишер, Джизель Петзингер и коллеги из Южно-Калифорнийского университета в Лос Анджелесе перешли с изучения болезни Паркинсона на модельных животных на исследования на людях. Они опубликовали статью в «Архивах физической медицины и реабилитации», которая преследовала цель по «получению предварительных данных воздействия физической нагрузки высокой интенсивности на функциональные способности людей с болезнью Паркинсона». Они также хотели определить, сопровождаются ли улучшенные физические способности положительными физиологическими изменениями в головном мозгу. Результаты вскрыли незначительное улучшение в двигательной подшкале болезни Паркинсона (шкала в целом называется Унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона). Физическая нагрузка высокой интенсивности приносила наибольшую пользу. Полученные данные подтвердили симптоматическую пользу физической нагрузки, особенно физической нагрузки высокой интенсивности. Это исследование, наряду с несколькими другими последними исследованиями, поменяло клиническую практику – и теперь многие эксперты по двигательным расстройствам рекомендуют своим пациентам подвергаться физической нагрузке каждый день[90, 91].
Необходимо провести широкоформатные исследования для определения того, можно ли считать, что симптоматическая польза включает в себя и более низкий риск падения. К счастью, существует множество исследований, которые либо приближаются к завершению, либо скоро будут опубликованы. Такие исследования включают в себя исследования Даниэла Коркоса, Кристофера Хасса и Дэвида Ваилланкорта по силовым упражнениям при болезни Паркинсона. Более того, были опубликованы некоторые другие исследования, включая одно в «Новоанглийском журнале медицины», расхваливающее тайцзы как метод лечения проблем, связанных с равновесием[92, 93].
Анке Снайдерс и Бастиаан Блоем недавно опубликовали краткий отчет в «Новоанглийским журнале медицины» об одном незаурядном пациенте с болезнью Паркинсона. Дело сопровождается сенсационным видео, которое показывает пациента с болезнью Паркинсона поздней стадии, среди прочего выражающейся в серьезных нарушениях ходьбы и шаркающей походке. Пациент страдал от болезни Паркинсона на протяжении многих лет, но сообщил, что способен ежедневно садиться на велосипед и проезжать на нем шесть или более миль. Доктор Блоем находит это «очень интересным»[94, 95].
Чему я научился за многие годы ухода за пациентами с болезнью Паркинсона – так это тому, что надо доверять тому, что они говорят. Блоем и коллеги поступили правильно, что решили проявить интерес и удостовериться в верности истории. Их сенсационное сообщение фактически последовало в свете другого наблюдения, проведенного Джеем Албертсом, кандидатом наук Технологического института Джорджии и позднее – Фонда Кливлендской клиники. Джей доказал, что тандемный велоспорт и силовые упражнения приносят пользу больным с диагнозом болезни Паркинсона[96]. Свое наблюдение он сделал во время своего путешествия на двухместном велосипеде с пациентом, страдающим от болезни Паркинсона, на заднем сиденье. Это велопутешествие было предпринято из благотворительных побуждений. Во время него он пересек весь штат Айова. Пациенту стало значительно лучше от этой совместной поездки. Джей был в Технологическом университете в Джорджии, а я в Университете Эмори в Антанте, и этот пациент лечился у нас обоих, но под различными протоколами исследования. Мой протокол потерпел полный крах. А вот протокол Джея привел к поездке через Айову и важному прорыву в исследованиях влияния физической нагрузки на симптомы болезни Паркинсона.
Почему велоспорт улучшает симптомы? Почему пациент Блоема мог ездить на велосипеде, но не мог ходить? Ответы на эти вопросы покрыты тайной, но многие эксперты верят, что ответ может скрываться глубоко в мозгу среди группы очень сложных и взаимосвязанных структур (т.е. в базальных ганглиях). Эта сеть структур способствует укреплению двигательных, когнитивных функций и улучшает настроение. То, как работают базальные ганглии, остается одной из величайших тайн человечества. Мы считаем, что эти системы работают как развитые обработчики данных и модулируют сложные функции мозга, среди прочего фильтруя и сортируя информацию. Должно быть, это базальные ганглии «виноваты» в том, что описанный Блоемом пациент мог ездить на велосипеде, но не мог ходить.
Возможен и вариант, что базальные ганглии могли быть проигнорированы другими системами мозга, наделив таким образом пациента поразительной способностью ездить на велосипеде. Известно, что заболевания базальных ганглиев (например, болезнь Паркинсона и другие двигательные расстройства) ухудшаются от стресса и тревоги (например, потери сна и проблем в супружеской жизни), но также известно, что они улучшаются от настроения, физической нагрузки, визуальных и других ориентиров, а также многими способами воздействия нефармакологического и нехирургического характера (например, тайцзы). Нам надо узнать больше о том, как работают базальные ганглии, и нам надо понять, как использовать силу терапии физической нагрузкой[97].
В недавнем интервью газете «Нью-Йорк таймз» Блоем отметил, что он «не выступает за то, чтобы пациенты с болезнью Паркинсона запрыгивали на велосипеды и ездили по оживленным дорогам». Он пояснил, что пациентам надо помогать садиться на велосипед и что они могут попасть в беду, если им при езде нужно будет останавливаться на светофорах. Им следует кататься в безопасных зонах. Он порекомендовал пациентам кататься на трехколесных велосипедах или использовать стационарные велосипеды или тренажеры — устройства, делающие из шоссейных велосипедов стационарные. Он также объявил, что «велоспорт дает возможность снять симптомы и получить настоящую кардиотренировку, даже если заболевание настолько запущено, что пациент не может ходить».
Наблюдение Блоема остается очень любопытным, но я бы хотел предупредить всех пациентов с диагнозом болезни Паркинсона о том, что не следует опережать события. Помните, что Блоем родом из Нидерландов, где практически каждый катается на велосипеде на протяжении всей жизни. Внезапное истощение лекарства, проблемы с равновесием и другие комплексные вопросы могут привести к авариям и тяжелым травмам. Лучше всего обратиться за советом к врачу или специалисту по лечебной физкультуре, и если вы решили поехать на вашем новом велосипеде в закат, делайте это с приятелем рядом и шлемом на голове.
Научно-инновационный центр Национального фонда изучения болезни Паркинсона в Нидерландах возглавляется Блоемом и Мартином Муннеке. Они представили области концепцию сети-Паркинсона. Сеть-Паркинсона – это структура, созданная и предназначенная для подстегивания полной трансформации ухода за больными с диагнозом болезни Паркинсона. Эта мощная концепция потенциально способна видоизменяться и экспортироваться в другие регионы и страны. Идея проста: предоставить пациентам с болезнью Паркинсона уход через интегрированную сеть (которая географически может быть разбросана по стране), что обеспечит пациентов более удобным и более интегрированным опытом. Блоем и Муннеке провели пробную попытку на почти 700 пациентах в пределах территориальных больниц. Они назначали пациентам уход сети-Паркинсона и обычный уход, а затем наблюдали за ними в течение шести месяцев. Поставленные авторами задачи были следующими: «(a) произвести оценку реализации этого изменения в системе здравоохранения; (b) записать последствия осуществления ухода через сеть-Паркинсона путем замерения пользы, принесенной здоровью пациентов; и (c) произвести оценку влияния этой новой организации ухода на издержки для общества». Несмотря на то, что основной критерий оценки (персональный индекс PSI-PD) не различался по группам, сеть-Паркинсона предоставила более хорошее качество ухода в целом, вместе с тем облегчив финансовую ношу общества до налогообложения[98, 99, 100, 101].
Физическая терапия является наиболее популярной и широко используемой формой предоставления медицинской помощи для лечения проблем с ограничением или утратой двигательных способностей. По сути дела, количество опубликованных испытаний физиотерапии и физической нагрузки при болезни Паркинсона увеличилось более, чем на 500 процентов за последние годы. Впечатляющие данные, полученные от исследований физической нагрузки на животных, вскрыли возможность нейропластических изменений и даже возможность влияния на ход заболевания. Несколько клинических испытаний наводят на мысль, что физиотерапия может значительно улучшить как двигательную активность, так и качество жизни в целом. К сожалению, на сегодняшний день эти данные не могут оказать влияние на коллективную практику, и нам потребуется больше исследований для того, чтобы убедить и вдохновить область на то, чтобы превратить программы по физической нагрузке в международную реальность.
Сегодня физическая нагрузка в практиках лечения болезни Паркинсона по всему миру назначается чаще. Имеющиеся доказательства как бы намекают на полезное воздействие, но необходимо больше исследований. Надо надеяться, что эти исследования вскроют 1) какой вид физической нагрузки необходим 2) какая должна быть интенсивность этой нагрузки, и 3) при какой регулярности будут получены наилучшие результаты. Несмотря на то, что множество практикующих врачей верят, что назначение физической нагрузки на ранних стадиях болезни Паркинсона может повлиять на ход заболевания или оказать нейропротекторное действие, эта гипотеза остается недоказанной. По всей видимости, физическая нагрузка предлагает пользу как для двигательных, так и для недвигательных функций, а также улучшение состояния здоровья в целом. Ввиду этого будет целесообразным рассмотреть возможность ежедневных физических нагрузок, но помните: если вы не вспотеете, тренировка не считается!
Секрет № 7: Физическая нагрузка улучшает функцию мозга
* * *
Глава 8: Будьте готовы к госпитализации
«У меня есть любимое кладбище, куда я хожу, потому что там действительно чисто, и врачи, и сестры все такие милые».
― Джарод Кинц
Несколько лет назад нас встревожила серия докладов, которые мы получили от пациентов по поводу их отрицательного опыта в больнице. Мы решили расследовать эти вопросы путем использования международной сети Научно-инновационных центров Национального фонда изучения болезни Паркинсона. То, что мы обнаружили, нас ошеломило.
Госпитализация при болезни Паркинсона
Наша группа опубликовала серию из трех научных докладов, целью которых было определить и предложить улучшения для ухода за госпитализированными пациентами с болезнью Паркинсона. В первом труде мы нацелились на обзор литературы и определение изъянов в практике ведения госпитализированных пациентов[102]. Мы были заинтересованы в этом общем вопросе госпитализации, так как многие эксперты говорили, что пациенты с болезнью Паркинсона, как правило, чаще поступают в больницы и зачастую задерживаются там дольше, чем население в среднем. Наша рабочая группа просмотрела публикации за последние 40 лет. Большинство их них указывало на двигательные нарушения как на причинный фактор повышенного уровня госпитализации и осложнений[103, 104].
Тем не менее, как первичная причина для госпитализации регистрировались и другие патологические состояния. Среди них: двигательные осложнения, ограниченная подвижность, недостаточное соблюдение пациентом инструкций по приему препаратов, неправильное употребление нейролептиков (дофамин-блокирующих препаратов), падения, переломы, пневмония и другие серьезные медицинские проблемы. Было идентифицировано множество важных вопросов, и многих из них можно было избежать или сделать не такими острыми. Лекарственные препараты, дозировки и точные расписания приема доз были крайне важными элементами благоприятного исхода для госпитализированных пациентов с болезнью Паркинсона, но было неясно, знали ли об этом члены больничного персонала.
Отсутствовало надлежащее обучение персонала в том, что касается лекарственных препаратов и их применения, и в литературе было мало информации о том, что заблаговременная подвижность и превенция аспирационной пневмонии были критически важными, несмотря на тот факт, что при болезни Паркинсона это самая распространенная причина летального исхода. Мы заключили, что образовательные программы, рекомендации и методические руководства были остро необходимыми и то, что эти методические руководства, по всей видимости, спасали бы жизни, сокращали бы расходы здравоохранительной системы и улучшали бы долгосрочные результаты.
Ведение госпитализированного пациента
Во втором труде путем использования нашей сети, состоящей из 54 центров Национального фонда изучения болезни Паркинсона по всему миру, мы исследовали существующие в данный момент практики и мнения по поводу ведения госпитализированного пациента с болезнью Паркинсона[105]. Мы попросили каждый из наших центров заполнить опрос в интернете по поводу госпитализации пациентов с диагнозом болезни Паркинсона. Эти центры – часть элитной группы медицинских объектов по всему миру, и 43 из них обладают статусом Научно-инновационных центров, который сложно получить. Многие центры выразили глубокую озабоченность качеством предоставляемого в больницах ухода за пациентами с диагнозом болезни Паркинсона. Наибольшее беспокойство вызывает нехватка понимания больничными работниками того, что строгое соблюдение приема медикаментозных средств является критически важным и что некоторые препараты могут ухудшить состояние пациента с болезнью Паркинсона.
К нашему удивлению, лишь несколько Научно-инновационных центров Национального фонда изучения болезни Паркинсона разработали политику, заключавшуюся в незамедлительном информировании врача, лечащего пациента от паркинсонизма, в случае поступления последнего в больницу.
Поразительно, но, как правило, уведомление о госпитализации поступает непосредственно от самого пациента или члена семьи. Примерно одна треть центров сообщила о том, что не знает о госпитализации своих пациентов до тех пор, пока пациент их не посетит после выписки из больницы. Иногда такие визиты наступают через несколько месяцев после выписки. В большинстве случаев центры испытывают недостаток в быстром доступе к амбулаторной помощи. Плановые операции, падения, переломы, инфекции и помрачение сознания — все это было названо распространенными причинами для госпитализации.
Мы заключили, что, когда пациент поступает в больницу, необходимо привлекать специалиста по болезни Паркинсона или по меньшей мере невролога. Образование больничного персонала и клиницистов в том, что касается ведения пациентов с болезнью Паркинсона, осложнений и медикаментов, которых надо избегать, является крайне важным, и эти вопросы надо решать. Что самое важное, необходимо улучшить амбулаторную доступность, чтобы предотвратить ненужные госпитализации.
Факторы риска госпитализации
Целью третьего и самого важного труда было определение факторов риска госпитализации (попадания в отделение интенсивной терапии или поступления в стационар) среди пациентов с болезнью Паркинсона, отслеживаемых в нашем инициативном исследовании. Инициатива была разработана после похожей исследовательской работы, проведенной Джерри О’Коннором в Дартмутском центре изучения результатов здравоохранительных мер. У Джерри была безумная, но практическая идея. Раз в году он собирал по одной странице данных по всем пациентам с фиброзно-кистозной дегенерацией и использовал эти данные для определения эффективности работы центров и способствования развитию лучших практик. Ведущие ученые считали этот подход бесполезной тратой времени, энергии и денег. Регистрирование, тем не менее, принесло большие дивиденды и на основании проблем, выявленных через сеть центров кистозного фиброза по всей стране, теперь в среднем пациенты с кистозным фиброзом живут на 10 лет дольше (приблизительно от 28 до 38 лет).
Джойс Обердорф, генеральный директор Национального фонда изучения болезни Паркинсона, нанял Джерри O’Коннора для воспроизведения той же программы, но применительно к болезни Паркинсона. Джойс также нанял молодого таланта и аса из Гарвардского университета и Корнелльского университета по имени Питер Шмидт. После успешной карьеры инвестиционного банкира Питер хотел помочь людям. Вместе с Энди Сайдероуф из Пеннсильванского университета, Марком Гуттманом из г. Маркхам, штат Торонто, и Джоном Нуттом из Орегонского университета, Питер помог организовать группу скептически настроенных ученых-клиницистов для проведения этого исследования[77].
Исходные данные включали 3060 пациентов, и 1016 (33 процента) из них были госпитализированы в первый год. Из этих 33 процентов 49 процентов во второй год повторно поступали в больницы. Те, кто не был госпитализирован в первый год исследования, с вероятностью в 25 процентов госпитализировались во втором году.
анные исследования собирались нашим молодым австралийским товарищем по имени Анхар Хассан, который теперь работает в Клинике Мейо в Рочестере, штат Миннесота. Сигналом к действию был тот факт, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют высокий риск госпитализации (попадания в отделение интенсивной терапии или поступления в стационар) и что эти госпитализации связаны с запущенным заболеванием, большим числом сопутствующих заболеваний (например, гипертензии, сердечных заболеваний, проблем с легкими и т.д.) и тем, что пациентам требуется много времени на то, чтобы встать со стула, пройти 10 метров и вернуться обратно (по результатам соответствующего теста). Неудивительно, что качество жизни госпитализированных пациентов хуже, а ноша ухаживающих — тяжелее. Результаты исследования были похожими на результаты проведенного О’Коннором исследования кистозного фиброза — некоторые центры работают эффективней, чем другие, а это значит, что можно улучшить медицинскую помощь и сократить число госпитализаций.
Лекарственные препараты, которых следует избегать при болезни Паркинсона
И в больнице, и вне ее важно понимать, каких препаратов пациентам с диагнозом болезни Паркинсона следует избегать. Один мой хороший друг и очень опытный старший невролог Эд Стейнметз из Форт-Майерс, штат Флорида, указал мне на список таких препаратов, недавно опубликованный в вестнике «Паблик ситизен». Принцип состоял в перечислении всех препаратов, связанных с каждым взятым в отдельности подтвержденным или неподтвержденным симптомом болезни Паркинсона или паркинсонизма. Пациенты и члены их семей, столкнувшиеся с таким списком, могут придти к ложному заключению, что большинство лекарств оказывает отрицательное действие при болезни Паркинсона или что еще хуже – что любое лекарство может вызвать паркинсонизм. В целом эта мысль неверна. Несмотря на то, что этот список составлен из лучших побуждений, он нуждается в серьезном пересмотре, так как болезнь Паркинсона слишком сложна, чтобы подытожить ее простыми списками.
Общеизвестно, что препараты, блокирующие дофамин, оказывают отрицательное воздействие при болезни Паркинсона, а дофамин-замещающая терапия (карбидопа/леводопа, синемет, агонисты дофамина) может оказать положительное воздействие. Одной большой проблемой, с которой сталкиваются пациенты с болезнью Паркинсона, является психоз (галлюцинации, ложное восприятие и поведенческие изменения, как, например, паранойя). Можно ли подвергаться дофамин-замещающей терапии, которая в некоторых случаях может вызвать психоз, и вместе с тем принимать дофамин-блокирующие препараты для частичного снятия психоза? Нейтрализуют ли препараты друг друга?
Существуют два дофамин-блокирующих препарата, которые, как правило, не нейтрализуют замещение дофамина, а значит несущественно ухудшают проявления паркинсонизма. Один из них – кветиапин, а другой — клозапин. Из этих двух препаратов клозапин – самый мощный, но, принимая его, следует еженедельно проверять кровь. Другие классические дофамин-блокирующие препараты, также называемые нейролептиками (например, халдол), ухудшают проявления паркинсонизма. Каждому пациенту, страдающему от болезни Паркинсона, и каждому врачу следует знать об этих двух предпочтительных для лечения психоза препаратах как в больнице, так и вне ее.
Многие пациенты не знают, что некоторые общеупотребимые препараты от головной боли или желудочно-кишечной дискинезии также могут блокировать дофамин и параллельно ухудшать проявления болезни Паркинсона или привести к паркинсонизму (симптомам дрожательного паралича). Эти препараты включают прохлорперазин, прометазин (фенерган) и метоклопрамид (реглан). Этих препаратов следует избегать. Препараты, истощающие дофамин, такие как резерпин и тетрабеназин, также могут ухудшить проявления болезни Паркинсона, и в большинстве случаев их надо избегать. Следует использовать замену этим препаратам, которая не повлечет за собой ухудшение болезни, и этой заменой может быть ондансетрон (зофран) для тошноты и эритромицин или домперидон для двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Домперидон не доступен в США, но может быть составлен узкоспециальными аптечными учреждениями по запросу.
Антидепрессанты, анксиолитики, норматимики, препараты, содержащие гормоны щитовидной железы, и антигипотензивные средства в целом являются безопасными и не ухудшают проявления болезни Паркинсона. Как правило, они появляются в списках, включая те, что публикуются вестником «Паблик ситизен», но не вводитесь в заблуждение. Время от времени возникают реакции, ведущие к ухудшению паркинсонизма, но это случается крайне редко. Куда более острым вопросом является взаимодействие препаратов друг с другом. При болезни Паркинсона наиболее часто смешиваются ингибиторы моноаминоксидазы (селегилин, разагилин, зилект, растворимый селегилина гидрохлорид) с болеутоляющими препаратами, такими, как, например, меперидин (демерол).
Также не следует принимать ингибиторы моноаминоксидазы (например, пиразидол) вместе с антидепрессантами. Следует иметь ввиду, что в редких случаях смешивание антидепрессанта с другим классом препаратов может повлечь за собой серотониновый синдром (учащенное сердцебиение, потливость, расширенные зрачки, подергивающиеся мускулы и гиперактивные рефлексы). Моноаминоксидазы-В почти во всех случаях безопасно принимать параллельно с антидепрессантами, хотя многие фармацевты сомневаются относительно потенциального взаимодействия и отказываются давать рецепты. Идите в таком случае к своему врачу.
Список препаратов, оказывающих отрицательное воздействие на пациентов с болезнью Паркинсона и паркинсонизмом, необходимо критически пересмотреть. Более усовершенствованный подход должен принимать во внимание осложнения болезни Паркинсона и то, что под руководством врача и с несколькими исключениями большинство препаратов могут безопасно и эффективно приниматься пациентами с диагнозом болезни Паркинсона или паркинсонизма, включая множество безрецептурных препаратов с пометкой «не использовать при болезни Паркинсона»[ 19].
Кампания мер предосторожности
Национальный фонд изучения болезни Паркинсона использовал информацию по госпитализациям и отрицательно действующим на пациентов с болезнью Паркинсона препаратам для того, чтобы помочь госпитализированным пациентам. Проблема, с которой столкнулся Национальный фонд изучения болезни Паркинсона, состоит в том, что во всем мире пациенты не могут полагаться на каждую больницу и каждого больничного сотрудника в том, что делать и чего не делать при лечении болезни Паркинсона. Идея состояла в том, чтобы создать набор принадлежностей наподобие готовой к использованию сумки для женщины на последнем триместре беременности. Набор принадлежностей, оснащенный всем, что вам может потребоваться, чтобы пережить госпитализацию.
Этот набор достаточно большой для хранения лекарств, и он также включает в себя несколько крайне важных элементов:
1- План последовательных мероприятий с подсказками того, как подготовиться к следующему посещению больницы
2- Опознавательный браслет больного с диагнозом болезни Паркинсона
3- Карточка медицинских противопоказаний
4- Лекарственная форма для ведения перечня активных препаратов
5- Справка о болезни Паркинсона, предназначенная для того, чтобы больничный персонал приобщил ее к вашей медицинской карте
6- Памятки «у меня болезнь Паркинсона» для просвещения больничного персонала
7- Благодарственная карточка для сотрудника, предоставившего уход наилучшего качества
Набор также предназначен для того, чтобы пациенты с болезнью Паркинсона каждый раз своевременно принимали свои лекарства и не принимали назначаемые в больницах общие препараты, способные ухудшить проявления болезни Паркинсона.
Секреты, способные сократить время пребывания в больнице и потенциально способные улучшить ваше состояние, включают в себя следующее:
- Предотвращение ошибок в больнице спасает жизни.
- Вы и ваша семья должны взять на себя роль «активистов»
- Вы и ваша семья должны просвещать всех сотрудников и врачей, с которыми вы вступаете в контакт.
- Вам необходимо каждый раз акцентировать, что пациентам с диагнозом болезни Паркинсона необходимо своевременно принимать лекарства.
- Вам необходимо помнить, что симптомы болезни Паркинсона ухудшаются вследствие потери сна, стресса, инфекций и обезболивания/хирургического вмешательства.
- Будьте готовы к незапланированным госпитализациям, так как статистика говорит о том, что рано или поздно они произойдут.
Секрет № 8 – будьте готовы к госпитализации
* * *
Глава 9: Всегда спрашивайте о новых методах лечения
«В медицине нет никакой необходимости в вымысле, — отметил Фостер, — факты всегда бьют все, что вы только можете себе вообразить».
— Сэр Артур Конан Дойл
Первый вопрос, который задает пациент в приемной, — о его или ее симптомах, но последний и самый прочувствованный вопрос – об исследованиях. «Док, а где проводится исследование?».
Область исследований болезни Паркинсона недавно сильно вырвалась вперед благодаря помощи буквально тысяч ведущих исследователей по всему миру. Все они следят за вдохновляющими новыми инициативами. За одни только последние двадцать лет мы узнали о болезни Паркинсона больше, чем за период между написанием первого эссе в 1817 году и введением дофамин-замещающей терапии. Теперь мы понимаем, что болезнь Паркинсона – это не одно заболевание. На самом деле болезнь Паркинсона представляет собой синдром, состоящий из группы похожих клинических манифестаций, таких как тремор, шаркающие ступни и мелкий почерк; и эти симптомы появляются у большой группы пациентов, предстающих перед врачами для выявления диагноза и ведения заболевания. Синдром этот является сложным и имеет множественные причины.
Первой задачей для ориентирования исследования является лучшее понимание и разделение этих причин. Важным значением для этого обладает анализ изменений, происходящих в клетках (т.е. фундаментальная наука), тканях (т.е. изучение патологий, белков и того, как они обрабатываются), мозговых схемах (т.е. физиология) и ДНК (т.е. генетика). Анализ изменений в каждом из этих участков поможет привести нас к раскрытию тайн болезни Паркинсона.
После того, как мы лучше поймем, что заставляет людей заболевать болезнью Паркинсона, мы сможем идентифицировать потенциальные мишени и методы лечения. Мишени для терапии могут включать в себя вышедшую из строя клетку или группу клеток, ген, белковое скопление, или мы даже можем нацелиться на обработку поверхности целой нейронной цепи. Каждый подход к лечению должен исходить из того, что необходимо решить фундаментальные проблемы, лежащие в основе заболевания или ведущие к нему и его последующим симптомам.
Одним из распространенных заблуждений среди пациентов с болезнью Паркинсона является то, что симптоматическое лечение, симптом-модифицирущая терапия и лечение – это все одно и то же. Каждый подход имеет важные фундаментальные различия, о которых следует знать. Симптоматическое лечение предназначено для решения вопросов, связанных с манифестациями болезни (например, замена дофамина или глубокая стимуляция мозга для лечения тремора, тугоподвижности или заторможенности). Симптом-модифицирующая терапия предусматривает замедление прогрессирования болезни Паркинсона. А лечение ведет к ликвидации болезни. В данный момент у нас имеется симптоматическое лечение медицинского, хирургического и поведенческого воздействия, но нет симптом-модифицирующих терапий или лечений[19]. Эта действительность заставляет нас спросить себя: «Что от нас потребуется, чтобы найти верный путь к лечению?»
Генетический подход
С тех пор, как Джеймс Уотсон и Франсис Крик в 1953 году открыли двуспиральную структуру ДНК, мы проделали огромный путь. Генетика и генетическое тестирование стали широко доступными, и в исследованиях на предмет возможных генов, нарушения в которых приводят к болезни Паркинсона, была гонка. Однако мы подтвердили, что опознаваемые в данный момент нарушения структуры ДНК присутствуют в от 5 до 10 процентах людей с диагнозом болезни Паркинсона. Эти повреждения генетического кода, в большинстве своем, могут подтвердиться простым анализом крови. Тем не менее, в ближайшем будущем мы можем открыть больше генетических мутаций. Генетика дала нам важные ключи к разгадке потенциальных причин, лежащих в основе болезни Паркинсона.
Например, мутация в гене, шифрующем белок альфа-синуклеин, приведет к особой форме болезни Паркинсона. Результаты научных наблюдений оказались критически важными для области и даже вышли за ее пределы. Скопление этого белка в мозгу раз за разом изучалось во всех случаях болезни Паркинсона, поэтому отследить ее к единственному генному дефекту было крайне важным открытием. Были и другие гены, такие как PARKIN, LRRK2 и PINK1, каждый из которых связывался с развитием болезни Паркинсона. И каждый из этих генов подсказал ученым возможные механизмы, лежащие в основе заболевания, а также потенциальные мишени для поражения лекарственными препаратами.
Сергей Брин, один из соучредителей интернет-гиганта Google, основательно изменил мир исследований генетики как фактора развития болезни Паркинсона. Сейчас вы можете сказать, как мог молодой программист поменять целую область нейрогенетики и генетического тестирования целого поколения пациентов во всем мире? Как оказалось, история была очень личной. После посещения Мэрилендского университета Брин обнаружил, что его мать Евгения была больна болезнью Паркинсона. Вслед за этим открытием Брин лично прошел генетическое тестирование. Его кровь показала небольшую мутацию в генетическом коде, известную как мутация LRRK2. В данный момент LRRK2 является самой широко известной генетической формой болезни Паркинсона. После этого генетического тестирования Брин сказал известную фразу, что нет никакой разницы между его генетическим кодом и компьютерным кодом. Если в коде есть ошибка, нам нужно ее исправить. Брин вместе со своей женой основал компанию под названием «23andme», и эта компания предложила широкомасшабное тестирование болезни Паркинсона, но без медико-генетического консультирования. Медико-генетическое консультирование, как правило, обеспечивается обученными специалистами, объясняющими пациентам и их семьям возможные последствия выявления генетической мутации, лежащей в основе заболевания, на их жизни. Жили ли бы вы по-другому, если бы знали, что вам суждено было страдать от тяжелого заболевания?
Недостаток медико-генетического консультирования в компании «23andme» вызвал глобальную полемику. Необходимость этого может быть проиллюстрирована важной историей, связанной с другим неврологическим заболеванием — болезнью Хантингтона — и двумя сестрами по фамилии Векслер. История Векслеров началась после того, как их отцу поставили диагноз болезни Хантингтона. Вместе с семьей Вуди Гатри они организовали движение в поздних 1960-ых для того, чтобы получить финансирование исследования. Это движение привело к учреждению Фонда изучения наследственных заболеваний. Благодаря финансированию Векслеров и услугам многочисленных ученых со всего мира, ген болезни Хантингтона был обнаружен в 1984 году Джеймсом Гуселла, исследователем, работающем в Общей больнице Массачусетс.
Болезнь Хантингтона будет у вас с вероятностью в 50 процентов, если она есть у одного из ваших родителей, т.е. в одном из двух случаев. Эта статистика отражает так называемое аутосомное доминантное наследование. При аутосомных доминантных нарушениях вам надо унаследовать только одну копию аномального гена, чтобы получить заболевание. В связи с тем, что сестры находились в группе риска и тем, что ген к тому моменту еще не был найден, двум женщинам нужно было решить, проходить тестирование или нет.
Большинство людей считает, что в силу доступности генетического анализа 100 процентов населения выберет пройти тестирование. Но в действительности, после того, как пациенты и члены их семей сядут разговаривать с генетическим консультантом и рассматривать возможные последствия изобличения своего генного статуса, примерно 50 процентов пациентов сделают осознанное решение не проходить тестирование. Так что же решили сестры? Элис, историк из Калифорнийского университета, прошла тестирование, показавшее, что у нее генная мутация отсутствует. Нэнси, исследователь болезни Хантингтона, до сих пор не прошла это тестирование. По иронии судьбы, Нэнси была и остается крайне важной частью исследовательской команды, открывшей ген болезни Хантингтона, и проводящей генетические исследования как в США, так и в Маракайбо, Венесуэла. Нэнси провела лучшую часть последних 30 лет, возглавляя путешествия в Маракайбо для исследования самого крупного населения пациентов с диагнозом болезни Хантингтона в мире[106]. Сопровождать ее и Энн Янг, председателя Департамента неврологии Общей больницы Массачусетс, во время одного из таких визитов было одним из самых увлекательных опытов в моей карьере.
Мир исследований болезни Паркинсона разделился на две школы, каждая из которых имела свой подход к «лечению». Подход Google – это количественная компьютерно-управляемая методология, фокусирующаяся на генетике. Брин и коллеги верят, что если они соберут достаточно информации по ДНК и пациентам с болезнью Паркинсона, рано или поздно можно будет идентифицировать проблему и найти решение.
Эта философия представляет собой разительный контраст с традиционным подходом к исследованию болезни Паркинсона, который основывается на научном методе. Задавай важные вопросы и формулируй гипотезы, которые можно проверить. Проверяй гипотезы и продолжай задавать больше вопросов и выдвигать больше гипотез. Преимущество перед научным методом состоит в том, что этот подход более целенаправленный и концентрированный. Только время покажет, какой подход одержит победу, хотя возможно, что оба сыграют важную роль в раскрытии новых исследовательских горизонтов.
В силу того, что все большее число пациентов с болезнью Паркинсона и членов их семей проходят генетическое сканирование, продолжают вноситься дальнейшие технологические преобразования. Одним интересным нововведением был приз Фонда «X Prize» в размере 10 млн в области генетики, предназначенный для первой команды, которая сможет разработать устройство и использовать его для секвенирования 100 человеческих геномов в течение 10 дней или меньше. Приз до сих пор никто не получил, тем не менее, полное секвенирование генома возможно уже сейчас, и издержки и технические методы продолжают оптимизироваться. На сегодняшний день состоятельные пациенты могут заплатить и иметь сгенерированную копию их полного генетического кода. Итак, присоединяясь к дискуссии о том, нужно ли или не нужно проходить тестирование на болезнь Паркинсона, теперь вы должны лично решить, проходить ли сканирование ДНК на предмет всех известных заболеваний или нет.
В этой истории есть сложный поворот. Один лишь только факт наличия гена не означает, что вы получите заболевание. Область современной генетики намного сложнее, чем мог себе вообразить Грегор Мендель в 1850 году, когда скрещивал растения гороха. У человека может присутствовать ген, но не развиться болезнь. Этот сногсшибательный феномен означает, что генное нарушение порождает риск, который может быть различным и меньше чем 100 процентов. Будущее генетики должно будет дать нам ответ на вопрос о том, какие потенциальные спусковые механизмы окружающей среды могут «включать» и «выключать» вашу ДНК. Джудит Стерн из Калифорнийского университета изрекла точную фразу «гены заряжают ружье, внешняя среда спускает курок». В данный момент происходит гонка между исследующими болезнь Паркинсона учеными, желающими определить спусковые механизмы окружающей среды, способные «включать» или «выключать» нативную ДНК.
Итак, давайте предположим гипотетически, что мы хотим вылечить самую распространенную форму болезни Паркинсона, LRRK2 или мутацию богатой лейцином повторной киназы типа 2. Этот ген шифрует белок под названием дарбарин. Дарбарин на баскском языке означает тремор, хотя, по иронии судьбы, на самом деле не все пациенты с болезнью Паркинсона и LRRK2 имеют тремор. Люди с мутацией LRRK2 в их ДНК подвержены более высокому риску как болезни Паркинсона, так и болезни Крона (желудочно-кишечное расстройство). Считается, что мутации LRRK2 ведут к прекращению функции клеток тела и их гибели. Таким образом, целью любого подхода или метода лечения является прекращение гибели клеток.
Существует несколько многообещающих методов прекращения гибели мозговых клеток, относящихся к LRRK2. Эти методы включают в себя парадигму прямой генной терапии (например, внедрение здоровых клеток LRRK2), воздействия на LRRK2 или ее белковые продукты через лекарственные препараты или трофические факторы, или, как вариант, вызов эффекта замедления LRRK2 в надежде на предотвращение гибели клеток головного мозга. В связи с тем, что LRRK2 является геном «прекращения функции», некоторые исследователи верят, что он будет более подвержен генной терапии, в отличие от другого гена болезни Паркинсона, мутации PARKIN, при которой белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции в клетках тела.
Гены заряжают ружье, а внешняя среда спускает курок
Пестициды, оранжевые агенты и другие потенциальные факторы риска внешней среды для развития болезни Паркинсона продолжают быть предметом газетных сообщений. Пациенты и члены их семей могут столкнуться с тревожными газетными заголовками насчет химикатов и болезни Паркинсона, большинству из которых они никогда не будут подвержены.
Доктор Самюэл Голдман и Карли Таннер из Института болезни Паркинсона в Саннивейле изучали близнецов поколения ветеранов Второй мировой войны. Используя пары близнецов (половина из которых была идентичными близнецами), исследователи тем самым отчасти выявили потенциальное влияние генетики человека на развитие болезни Паркинсона. Необходимо, чтобы в каждой паре этих близнецов было по одному с болезнью Паркинсона. Очень тщательно была отобрана информация по профессиям и хобби исследуемых. Редко эти исследуемые приходили туда с супругами и братьями/сестрами, в большинстве случаев рассказывающими истории как бы с полномочиями, но с чужих слов. Один врач по гигиене труда помогал в выявлении подверженности потенциальным рискам. Врач по гигиене труда – это хорошо обученный специалист, способный независимо определять подверженность рискам, угрозам в рабочей среде. Врач-гигиенист и другие исследователи изучили шесть растворителей и определили, что только треххлористый этилен (ТХЭ) связывается с увеличенным риском (6,1 раз) развития болезни Паркинсона у мужчин. Кроме того, мужчины, подвергнутые воздействию ТХЭ или другого химического вещества под названием тетрахлорэтилен, в 8,9 раз чаще развивали болезнь Паркинсона.
Любопытно, что ни н-гексан, ни толуол, которые повсеместно связывались с развитием болезни Паркинсона, не вызвали увеличение риска у этой группы исследуемых. Ко всем исследованиям подверженности рискам окружающей среды следует относиться с осторожностью, и пациентам и членам их семей следует искать общие темы среды многочисленных исследовательских отчетов, так как в таких исследованиях, основывающихся на населении, есть вероятность ошибки [107, 108, 109].
Пациенту или члену семьи, должно быть, любопытно насчет ТХЭ – какой вид работы может привести к подверженности ТХЭ. Далее приводится список предметов, потенциально способных вызвать контакт с ТХЭ:
- Средства для удаления жирных пятен
- Краски и растворы для удаления краски
- Пылесосы и пятновыводители
- Моющее средства для частей компьютера
- Обезболивающие средства в обстановке операционной
Далее приводится список профессий с наибольшим риском подверженности ТХЭ:
- Работники мастерской химчистки
- Промышленные механики и ремонтные группы
- Работники здравоохранительного сектора
Пациенты и члены их семей должны понимать, что между острым воздействием ТХЭ и хроническим воздействием ТХЭ есть разница. Острое воздействие высокой дозы, по всей видимости, подавляет центральную нервную систему и может привести к проблемам с дыханием, аритмиям сердца, коме и множеству других проблем. Острое воздействие ТХЭ может также оказаться противным кожным раздражением. Когда мы говорим о подверженности ТХЭ и болезни Паркинсона, мы говорим о хронической долгосрочной подверженности. Хроническая подверженность также связывается с неустойчивостью, головокружениями, головными болями, потерей памяти и многими другими симптомами. Проводимое в данный момент исследование Сэмюэла Голдмана наводит на мысль, что риск болезни Паркинсона, возможно, необходимо добавить в список потенциальных последствий хронической подверженности ТХЭ.
Пациенты и члены их семей также должны быть предупреждены о том, что риск развития болезни Паркинсона может быть вызван множеством факторов внешней среды, не только лишь ТХЭ. Дана Ханкок и коллеги из Университета Дьюка недавно доложили, что инсектициды и гербициды, особенно хлорорганические и фосфорорганические соединения, увеличивают риск возникновения болезни Паркинсона даже у тех, кто не имеет семейного анамнеза. Таким образом, пестициды и другие риски внешней среды являются важными факторами, которые необходимо учитывать в отношении болезни Паркинсона[110, 111]. Пациентам, членам их семей и врачам, — всем следует знать о потенциальной опасности этих химических веществ и оценивать свой риск подверженности им[19].
Одной из важнейших из появившихся областей исследования является взаимодействие между генами и внешней средой. Некоторые исследователи называют эту область эпигенетикой. Становится ясно, что один лишь только факт наличия гена не означает, что у вас разовьется заболевание. Подобным образом, один лишь только факт наличия подверженности фактору риска внешней среды не означает, что вы заработаете болезнь Паркинсона. Большинство ученых верит, что, судя по всему, тут работает гипотеза двух ударов. Другими словами, по всей видимости, необходимо присутствие больше одного важного элемента для того, чтобы спровоцировать болезнь Паркинсона. Действительно: гены заряжают ружье, внешняя среда или другой неизвестный фактор спускают курок.
Метод стволовых клеток
Настоящим прорывом в науке было то, что несколько лет назад ученые научились манипулировать клетками кожи и перепрограммировать их на превращение в то, что известно под названием плюропотентных стволовых клеток. «Плюпопотентный» означает, что сгенерированные клетки наделяются способностью формировать многочисленные различные виды клеток в теле. Как же ученые совершили такое замечательное достижение? В своих лабораториях ученые индуцируют экспрессию нескольких транскрипционных факторов, шифрующих генетические карты в каждом отдельно взятом человеке. Путем индуцирования этих факторов они могут генерировать то, что называется индуцированными плюропотентными стволовыми клетками.
В первоначальных экспериментах комбинация химических веществ Oct4, Sox2, Klf4 и Myc использовалась для индуцирования превращения фибропластов (кожных клеток) в устойчивые и самообновляющиеся клетки. Следует отметить, что эти клетки близко напоминают стволовые клетки эмбрионов. Способность генерировать стволовые клетки из кожных клеток должна положить конец всем спорам вокруг использования человеческих эмбрионов, так как человеческие эмбрионы редко будут необходимы.
Перепрограммирование стволовых клеток на данный момент продемонстрировано в широком спектре клеточных видов и выходит далеко за рамки кожных клеток. Использовались несколько новых техник для перепрограммирования клеток из различных тканей тела. Эти методы включают в себя ядерное превращение, слияние клеток, эксплантирование клеток при культивировании и трансдукцию клеток с несколькими явно выраженными факторами и химическими веществами. Точный моллекулярный механизм, лежащий в основе перепрограммирования, остается неясным, но важно понимать, что ученые пришли к крайне важному открытию, и теперь они могут репродуцируемо генерировать клетки из многих источников и перепрограммировать их во множество видов клеток.
Индуцированные плюропотентные стволовые клетки вселяют надежду в пациентов и членов их семей во всем мире на то, что излечение болезни Паркинсона возможно. Возможно ли через эту технику перепрограммирования клеток генерировать индивидуализированные клетки и использовать их как лечение нервных болезней? Недавние опыты на крысах и приматах показали, что эти клетки можно производить и трансплантировать, затем приживать и как следствие — способствовать улучшению симптомов болезни Паркинсона. Так почему же мы терпим неудачу в том, что касается лечения при помощи стволовых клеток?
Есть несколько препятствий, которые необходимо преодолеть для того, чтобы перейти к клиническому осуществлению терапевтических подготовлений индуцированных плюропотентных стволовых клеток. Крайне важно, чтобы клетки были полностью доброкачественными и дифференцированными, чтобы они не смогли в будущем формировать опухоли. Самым значительным вызовом будет развитие техник для способствования точному внедрению индуцированных плюропотентных стволовых клеток в пациентов и функциональному приживлению этих клеток в подходящую и сложную совокупность схем, имеющих отношение к болезни Паркинсона. Ученые уже сейчас начинают осознавать, что схемы базальных ганглиев в мозгу, отвечающие за двигательные и прочие функции, отличаются богатыми подробностями и являются настолько мультиплексированными, что простой трансплантации клеток в одно или несколько мест недостаточно для лечения болезни.
Тем не менее, существует несколько прямых и непосредственных областей применения индуцированных плюропотентных клеток в исследовании болезни Паркинсона. Лекарственный скрининг и моделирование заболевания – две потенциальных и непосредственных области использования технологии. Улучшения, вносимые в лекарственный скрининг высокой пропускной способности путем использования индуцированных плюропотентных клеток, может позволить идентифицировать соединения, которые могут быть использованы как лекарства для лечения симптомов болезни Паркинсона.
Прицельный вирусный подход
Пацинты с болезнью Паркинсона часто задают вопрос: «Что такое генная терапия?» Генная терапия – это внедрение генетической информации (ДНК) в клетки и ткани людей с болезнью Паркинсона. В самом чистом виде дефективная часть генома заменяется на новую копию. Самая интересная часть развивающейся истории генной терапии – использование вируса как вектора для перенесения генетической информации в мозг. Вирусы могут быть деактивированы и безопасно использованы для этой цели, и они могут нести либо генетический материал, либо нейротрофины. Нейротрофины – это семья белков, индуцирующих выживаемость, развитие и надлежащее функционирование клеток головного мозга.
Было три крупных испытания генной или нейротрофической терапии на людях с болезнью Паркинсона. Первое испытание профинансировала компания под названием «Avigen». Целью было внедрить в мозг декорбоксилазу аминокислоты. Этот фермент мозга улучшает эффективность дофаминергических замещающих препаратов, таких, как леводопа (синемет или мадопар). Целью этой терапии было улучшить двигательные симптомы с одновременным сокращением доз препаратов и уменьшением побочных эффектов. По результатам первого исследования, было обнаружено незначительное улучшение, но терапия не показала ожидаемого потенциала. Тем не менее, она оказалась безопасной[112].
Второе крупное испытание заключалось во внедрении нейротурина, белка, способного чинить и спасать дофаминовые клетки в мозгу[113]. Компания «Ceregene» предоставила нейротурин. Нейротурин принадлежит той же белковой семье, как и нейротрофный фактор глиальных клеток (глиальный нейротрофический фактор), который оказался еще одной провальной генной терапией, результаты которой были недавно опубликованы в публикации «Испытания болезни Паркинсона» (спонсор — компания «Amgen»). Результаты испытания нейротурина, как и испытания глиального нейротрофического фактора, были отрицательными, но исследователи в данный момент проводят повторное исследование, так как они считают, что имплантировали нейротурин в неоптимальный для того участок.
Внимание завершающего испытания генной терапии, профинансированного компанией «Neurologix», концентрировалось на ферменте под названием декарбоксилаза глутаминовой кислоты. Майкл Каплитт, Мэтт Дюринг и коллеги из Корнельского университета в издании «Lancet» 2007 года представили отчет «Безопасность и переносимость генной терапии, заключающейся во внедрении гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты, переносящего аденосателлитный вирус, для лечения болезни Паркинсона: открытое исследование, фаза I испытания».
Субталамическое ядро – это структуры мозга, выбрасывающие химическое вещество под названием глутамат в другую структуру мозга под названием бледный шар. Множество схем лечения фокусировалось на управлении или нейромодулировании веществ, вырабатываемых этим участком мозга (субталамическое ядро). Один из таких методов заключался во внедрении электрода в мозг и подвержении мозга электричеству с целью изменения паттерна импульсов, исходящих из субталамического ядра (глубокая стимуляция мозга). Каплитт и коллеги разработали альтернативный и инновационный метод, используя генную терапию для того, чтобы поменять субталамическое ядро из химически возбуждающего в химически ингибирующее.
То, что они предложили и успешно завершили несмотря на трудности, было очень умно. Они измерили безопасность, переносимость и предварительную эффективность «переноса гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты, несущего аденосателлитный вирус, в субталамическое ядро пациентов с болезнью Паркинсона». Первоначальное исследование включало в себя лишь 11 пациентов, и группа была похожей на ту, которая, как правило, отбирается для прохождения глубокой стимуляции мозга (пациенты до 70 лет с феноменом истощения эффекта однократной дозы лекарственных препаратов от болезни Паркинсона и минимальной когнитивной дисфункцией). Самым важным исходом исследования было то, что отсутствовали какие бы то ни было нежелательные явления, относящиеся к генной терапии. Значительные улучшения показателей двигательной активности пациентов наблюдались также, но результаты были недостаточными для того, чтобы пошатнуть основы области.
Было продемонстрировано изменение показателей двигательной активности, подобное наблюдаемому от глубокой стимуляции мозга, хотя для научного доказательства этого потребуется более долгосрочная последующая деятельность. Многие эксперты считают, что генная терапия должна соответствовать высоким стандартам, так как глубокая стимуляция мозга, судя по результатам, несет большую пользу для подобной группы пациентов. В подавляющем большинстве случаев предварительные анализы указывают на пользу (подобным образом с глубокой стимуляцией мозга) для двигательной функции, но не на улучшения симптомов недвигательных функций или сопротивления леводопе (депрессии, проблем, связанных со сном, походкой, равновесием, общением и т.д.). Никто не знает, подействует ли перемена возбуждающей функции субталамического ядра на ингибирующую на обучение, но это тот момент, который потребует от нас пристального наблюдения[114, 115, 116].
Самым важным открытием исследования Каплитта было то, что генная терапия может успешно применяться на людях с болезнью Паркинсона и что этот успех, надо надеяться, распахнет двери для будущих генных терапий, а также комплексных лечений (гены плюс стволовые клетки, гены плюс лекарственные препараты или гены плюс глубокая стимуляция мозга).
Все три опубликованных терапийных подхода (генный и вирусной терапии трофических факторов) были разумными способами решения вопросов, связанных с выводящими из строя симптомами болезни Паркинсона. Но что потребуется для того, чтобы генная терапия стала лечением? В конце концов, нам надо лучше понять мишень и пациента, к которым мы хотим применять этот подход. Нам надо найти мишень, которая после изменения подавит прогрессирование болезни Паркинсона, и нам надо внедрить ген и/или трофический фактор достаточно рано, чтобы изменить ситуацию пациента к лучшему.
Метод малой интерферирующей РНК
Малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (РНК), также известная как МИРНК, — это один из классов низкомолекулярных РНК, которые участвуют в регуляции экспрессии конкретных генов с помощью механизма РНК-интерференции. Эта техника может использоваться для определения функции конкретного гена, а также проектирования мишеней для препаратного лечения. Генетический код вашего тела состоит из четырех нуклеотидов (молекул, образующих ваши ДНК и РНК): аденина, гуанина, цитозина и тимина. Эти четыре нуклеотида расположены в строгом порядке, и они шифруют нечто, называемое РНК. Затем РНК шифруется или воспроизводится для изготовления белков тела. Технология МИРНК была разработана как способ использования двухцепочечной структуры РНК для изменения экспрессии ДНК.
Впервые технология МИРНК была описана Лондонской лабораторией Дэвида Боулкомба, которая в то время работала над сплайсингом генов в растениях. Боулкомб понятия не имел, насколько важной станет эта техника. Позднее Томас Тушл в журнале «Nature» опубликовал труд, представляющий технику по отношению к млекопитающим, и мгновенно после этой единственной публикации область приобрела новый многообещающий терапевтический инструмент. На сегодняшний день есть большая надежда на то, что эта техника может применяться и по отношению ко многим другим заболеваниям. Недавно предпринимались попытки использования МИРНК для лечения дегенерации желтого пятна, вируса Эбола и других заболеваний. Тем не менее, на данный момент мы можем сказать, что технология не оказалась надежной в том, что касается человеческих заболеваний, к тому же появились связанные с иммунологической реакцией проблемы (т.е. нападения тела на себя же самого), которые могут нечаянно запуститься в связи с появлением в теле МИРНК.
Любопытно, что когда предпринимались попытки лечения дегенерации желтого пятна через МИРНК, МИРНК разрабатывалась для подавления гена, отвечающего за развитие кровеносных сосудов (ангиогенез). Исследователи обнаружили, что МИРНК была эффективной не в связи с прямым воздействием на ген, но скорее в связи с иммунологической реакцией самого тела. Будущим испытаниям необходимо будет принять этот фактор во внимание.
Результаты предварительного исследования эффективности МИРНК для лечения вируса Эбола были куда более сенсационными и многообещающими. Исследователи из Бостонского университета верят в то, что они открыли технику использования МИРНК, которая может оказаться первым лечением этого разрушительного вируса. Предварительные испытания на приматах были многообещающими, так что будет интересно посмотреть на то, как МИРНК сработает применительно к следующей вспышке вируса Эбола[117, 118, 119].
Однако превращение МИРНК в лечение болезни Паркинсона не так-то и просто, как может показаться. Когда МИРНК применялась для обработки гена, ведущего к сверхэкспрессии альфа-синуклеина у больных с диагнозом болезни Паркинсона, она не возымела ожидаемых устойчивых и положительных эффектов. МИРНК озадачила исследователей болезни Паркинсона в том, как наилучшим образом применять терапию или на какую мишень нацеливаться, а также в том, что касается неожиданных и непредвиденных побочных эффектов в районе мишени. (Побочные эффекты в районе мишени означают непреднамеренное влияние на другие клетки и ткани). Если у исследователей получится найти более эффективные способы обуздания терапии МИРНК, может оказаться, что это станет очень мощным симптоматическим лечением или даже подлинным лечением некоторых генетических форм болезни Паркинсона.
Оптогенетический метод
Фрэнсис Крик, один из наиболее известных ученых нашего поколения, описал структуру двойной спирали ДНК. (Свое открытие он опубликовал в 1953 году вместе со своим коллегой Джеймсом Уотсоном). В 1970-ых Крик на страницах издания «Scientific American» обсудил перечень очень необходимых будущих открытий, включая использование света для управления человеческими клетками. Светонауку и светолечение с тех пор считают «как безумными, так и натянутыми». Тем не менее, последние открытия XXI века очень сильно поменяли эту точку зрения. Благодаря некоторым талантливым ученым родилась новая научная область под названием оптогенетика, и за последний год она превратилась в одну из важнейших сфер для исследований болезни Паркинсона и науки как таковой.
Что такое оптогенетика? «Опто» означает излучение света в мозг для активирования каналов и/или ферментов, что, в конце концов, поменяет модель возбуждения клеток головного мозга. Техника является специфической и обладает потенциалом для добавления новых или исключения старых паттернов импульсов, исходящих от нативных клеток головного мозга. Кроме того, возбуждением клеток головного мозга можно манипулировать с точностью до миллисекундных интервалов. Источник волокнисто-оптического света может быть установлен на черепе или имплантирован глубоко в мозг.
Вторая часть слова «оптогенетика» использует простую систему вирусоносителя для внедрения генов в мозг. Важнейшим их этих внедрений является опсин, представляющий собой структуру, способную «включаться» от света. Важнейшим из известных опсинов, используемых в этой технологии, является канальный родопсин-2. Этот опсин был выведен учеными из системы на основе водорослей. Путем излучения света на встроенное генетическое изменение (опсин) ученые могут изучить внутренние диалоги мозга (возбуждение клеток). Техника позволила исследователям оставить позади классические генетические манипуляции с животными и моделями и приобрести большую специфичность в своих экспериментах.
Алексей Кравиц и коллеги из первопроходческой группы ортогенетики Стэнфордского университета опубликовали в издании «Nature Medicine» важный труд о болезни Паркинсона[120]. Авторы сумели продемонстрировать, что ортогенетика может как ухудшить, так и улучшить животную модель паркинсонизма. Исследователи провели простой эксперимент, в котором они манипулировали точно установленными прямыми и косвенными проводящими путями базальных ганглиев, которые широко подозреваются в генезисе болезни Паркинсона. Авторы сообщили:
«ортогенетическое управление клетками с прямыми и косвенными проводящими путями в средних проекционных шипиковых нейронах достигнуто через вирусную экспрессию канального родопсина-2 в мышах. Возбуждение средних проекционных шипиковых нейронов с косвенными проводящими путями выявило состояние паркинсонизма, отличающееся повышенной заторможенностью, брадикинезией и пониженной моторно-двигательной стимуляцией. Активирование средних проекционных шипиковых нейронов с прямыми проводящими путями снизило заторможенность и повысило эффективность моторно-двигательной функции».
За месяц до публикации этого научного труда Басс и коллеги из Университета Уэйк Форест описали ортогенетический подход к управлению выбросом дофамина[121]. С момента издания этих публикаций было опубликовано много научных трудов, связанных с болезнью Паркинсона.
Активирование мозговых схем путем использования как света, так и генетики из фантастической мечты превратилось в реальность. Технику, несомненно, усовершенствуют за следущее десятилетие, что даст ей огромный потенциал для получения важных подсказок, лежащих в основе истинных процессов болезни Паркинсона. Оптогенетика может также открыть двери для инновационных терапевтических возможностей. Технология поможет нам пролить свет на это распространенное и часто выводящее людей из строя нейродегенеративное заболевание, но то, может ли она быть поставлена нам на службу или совмещаться со стволовыми клетками или другими терапиями, чтобы приблизить нас к лечению, остается неизвестным. По всей вероятности, в ближайшем будущем мы увидим, как канальный родопсин-2 внедрят в особые виды клеток в мозгу с болезнью Паркинсона, что станет, надо надеяться, мощным симптоматическим лечением. Также вероятно, что основатель оптогенетики, Карл Дейссерот, однажды получит Нобелевскую премию.
Воздействие на белки и пути деградации белков
Ученые называют совокупность путей в мозгу, зараженных болезнью Паркинсона, нейродегенеративным каскадом. Говоря простыми словами, мозг должен обрабатывать белки, чтобы выполнять каждодневные функции. Во время дегенеративного каскада белки тегируются субстанцией под названием убиквитин, и они направляются в мозговые «уплотнители мусора» под названием протеосомы. Во время процесса белки могут неправильно сворачиваться и скапливаться. Некоторые ведущие исследователи считают, что одной из потенциальных стратегий лечения может быть простое воздействие на нейродегенеративный каскад и его изменение прежде, чем начнется процесс неправильного сворачивания и скапливания. Для того, чтобы решить эту проблему, в данный момент уже разрабатываются несколько химических соединений и методов генной терапии.
Подход скрининга лекарств высокого содержания
Преимущества понимания клеток и генетики, лежащих в основе болезни Паркинсона, сделали реальностью лекарственный скрининг высокой скорости отработки информации. То, как эта техника работает, удивительно просто. Исследователь идентифицирует определенную его интересующую клетку, белок, ген или элемент. Затем используется панель микротитратора. В этих панелях есть тысячи маленьких ячеек, и эти ячейки можно наполнить элементом, выбранным исследователем болезни Паркинсона. Затем робот к каждой ячейке применяет библиотеки потенциальных лекарств или терапевтических агентов. Многие из этих применяемых лекарств уже утверждены Управлением по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств Правительства США для использования в других случаях, поэтому они могут немедленно начать использоваться на пациентах. Затем исследователь просматривает ячейки в надежде найти сигнал или указание на ожидаемую положительную реакцию на комбинацию. Лекарственный скрининг высокой скорости отработки информации с использованием современных автоматизированных систем сделает осуществление задачи по поиску препаратов, лечащих болезнь Паркинсона, более быстрым и эффективным.
Правда, с этим подходом связаны некоторые проблемы. Прежде всего, одно лишь только идентифицирование сигнала не означает, что готова безопасная и эффективная терапия для пациентов с болезнью Паркинсона. Во-вторых, для того, чтобы испытать каждый препарат от болезни Паркинсона в клинических условиях, необходимы тысячи пациентов и десятки миллионов долларов. И наконец, каждый сигнал может означать положительное действие на определенные генетические или другие формы заболевания, и, возможно, что найденное лекарство не будет помогать всем пациентам с диагнозом болезни Паркинсона. Одним крупным вызовом для лекарственного скрининга высокой скорости отработки информации является создание эффективной системы, которая сможет быстрее выбросить на рынок препараты от болезни Паркинсона, обладающие высоким потенциалом и значением.
Научно-исследовательские испытания нейропротекции при болезни Паркинсона
Научно-исследовательские испытания нейропротекции при болезни Паркинсона (НИИН-БП) – это концепция, представленная много лет тому назад Национальными институтами здравоохранения, выражающаяся в форме консорциума центров для испытания многообещающих методов лечения болезни Паркинсона. Мой коллега и близкий друг доктор медицины Рамон Родригез возглавляет один из таких центров при Флоридском университете, и он научил меня тому, как работает этот процесс. Концепция НИИН-БП была разработана для оценки фармокологических подходов к замедлению прогрессирования заболевания. К сегодняшнему дню консорциум предпринял амбициозное начинание по испытанию коэнзима Q10, GPi-1485, миноциклина и креатина. Каждое из этих четырех соединений к данному моменту много раз было объектом исследований, нацеленных на выявление потенциальных положительных эффектов на болезнь Паркинсона.
На сегодняшний день только креатин остается средством, предположительно способным модифицировать ход заболевания, хотя исследования креатина все еще проводятся и являются неокончательными. Одним серьезным критическим замечанием по поводу этого подхода было то, что препараты отбираются консенсусом экспертов, рассматривающим потенциальные риски, положительные стороны, а также научные данные, т.е. до сих пор препараты отбираются на основании мнений, предположений, что означает, что шансы на успех неизвестны. Издержки такого подхода существенны – тратятся десятки миллионов долларов, а окупаемость капиталопложений низка. Области науки потребуется усовершенствовать процесс развития препаратов от болезни Паркинсона, чтобы шансы на успех были выше еще до того, как препарат достигнет НИИН-БП или испытаний, спонсируемых производителями.
Вакцина от болезни Паркинсона
Недавно новый метод лечения болезни Паркинсона перешел к фазе испытания на людях. Австрийская компания «AFFiRiS A.G.» запустила двухлетнее клиническое испытание вакцины, разработанной с целью прекращения прогрессирования болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона является нейродегенеративным заболеванием, связанным с отложением белка головного мозга, известного под названием альфа-синуклеин. Этот белок скапливается и, по всей видимости, распространяется по всему головному мозгу по мере прогрессирования заболевания. Многие эксперты считают, что большая часть ущерба от болезни Паркинсона связана с потерей способности мозга обрабатывать и очищать эти белковые отложения.
Идея, лежащая в основе вакцины от болезни Паркинсона, проста. Пациенты получают четыре укола в надежде на то, что это простимулирует имунную реакцию организма на альфа-синуклеин и поспособствует образованию антител, которые нападут на злокачественные белки головного мозга, что, в конце концов, приведет к их очищению. Тридцать два человека с диагнозом болезни Паркинсона будут частью двухлетнего исследования безопасности и переносимости, названного проектом PD01A. Исследование в данный момент находится в процессе реализации в Вене, и его целью является модифицировать прогрессирование болезни Паркинсона.
Важно иметь ввиду, что не все эксперты верят в то, что удаление этих белков головного мозга повлечет за собой клинически важные изменения и модификацию заболевания. Кроме того, мы должны помнить о том, что одна широко освещавшаяся попытка удаления Тау-белка из пациентов с болезнью Альцгеймера привела к серьезной озабоченности насчет безопасности такой процедуры и прекращению исследования вакцины, известного под названием AN1792, так как у некоторых пациентов развилась серьезная форма менингоэнцефалита.
Что пациентам надо знать о вакцине, — так это то, что она все еще находится на очень ранней стадии испытания, но идея является инновационной, а подход — многообещающим. Необходимо, чтобы была доказана безопасность, переносимость и клиническая эффективность, чтобы вакцина могла перейти к следующей фазе клинических испытаний. Надежда заключается в том, что очищение белков, связанных с болезнью Паркинсона, сможет изменить ход заболевания. Аналогичный подход в данный момент также испытывается и по отношению к другим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, диабет и атеросклероз.
В вашей клинике могут быть доступными новые лекарственные препараты или терапии
Существует много многообещающих подходов к решению вопросов, связанных с выводящими из строя симптомами болезни Паркинсона. Недавно были представлены волнующие терапевтические достижения, которые были усовершенствованы за несколько коротких лет. Творческое начало и изобретательность этого поколения ученых и клиницистов продолжает приводить нас к новым методам лечения. Вы имеете право быть подвергнутыми новому методу лечения на условиях клинических испытаний. Во время каждого своего визита к врачу спрашивайте, что за это время появилось нового, интересного и многообещающего. Подумайте о том, хотели ли бы вы стать частью клинических испытаний и ускорить крайне важное движение, ведущее к лучшим методам лечения и более творческим подходам борьбы с этим заболеванием.
Секрет №. 9: Всегда спрашивайте о новых методах лечения
* * *
Глава 10: Поселите в душе надежду и сделайте свою жизнь счастливой и осмысленной
На мою долю выпала честь делиться важными для пациентов с болезнью Паркинсона вещами. Много общения с ними позволило мне идти верной дорогой. Их проблемы стали моими проблемами. Я знаю, в чем заключается моя работа, — давать приют их беспокойству и тревоге, чтобы у них появилась возможность прожить полную и осмысленную жизнь.
Путешествие пациента с болезнью Паркинсона должно подкрепляться надеждой, и теперь я понимаю, что надежда ведет к счастью. Именно надежда будет определять их в их иногда трудных путешествиях. Широкие массы могут перепутать болезнь Паркинсона с болезнью Лу Герига или Альцеймера, но мы должны напоминать больному, что это совершенно разные заболевания и в среднем у них есть возможность прожить долгую и здоровую жизнь. Важные подсказки для того, что поселить в их души надежду, влючают:
- Нельзя, чтобы тебя определяла болезнь.
- Имей и культивируй в себе базовые жизненные ценности.
- Подумай, кем ты хочешь быть, и так и живи.
- Общайся с другими пациентами с болезнью Паркинсона или другим хроническим заболеванием и членами их семей.
- Помни о препаратах, расчете времени и побочных эффектах.
- Подвергайся физической нагрузке каждый день и будь готов к незапланированной госпитализации.
- Посещай междисциплинарную команду специалистов по болезни Паркинсона хотя бы раз в году (физиотерапия, трудотерапия, психолог, психиатр, логопед и терапевт, социальный работник).
- Знай о том, что электростимуляция мозга однажды может облегчить симптомы твоей болезни.
- Регулярно спрашивай о новых препаратах, хирургических вмешательствах и поведенческих терапиях.
- Увеличь симптоматическое лечение до максимума и не позволяй поиску излечения захватить тебя.
- Опасайся тех, кто попытается похитить твою надежду, чтобы заработать немного денег (глутатионная, хелатирующая терапии, плата за лечение стволовыми клетками, чудодейственные лечения).
Независимо от вашей религии или вашей политической позиции, надежда – самое мощное оружие, которое у вас может быть для борьбы с болезнью Паркинсона.
* * *
Глоссарий терминов:
Бенсеразид/леводопа (мадопар) – форма замещения дофамина, используемая в Европе и других регионах
Карбидопа/леводопа (синемет) – форма замещения дофамина, используемая в Соединенных Штатах Америки и других регионах
ГСМ – глубокая стимуляция мозга
Агонисты дофамина – в отличие от простой дофамин-замещающей терапии (синемета или мадопара), агонисты дофамина «щекочут» дофаминовый рецептор в мозгу. Самые распространенные агонисты дофамина включают прамипексол (мирапекс), ропинирол (реквим), каберголин
Синдром дофаминовой дисрегуляции – расстройство привыкания, связанное со страстным влечением к и злоупотреблением синеметом или мадопаром (достинексом), перголидом (пермаксом), ротиготином (нейпро). Ротиготин вызывает пятна на коже.
Ингибиторы моноаминоксидазы В – препаратное лечение болезни Паркинсона, заключающееся в ингибировании расщепления дофамина. Наиболее распространенные агонисты дофамина включают в себя селегилин, растворимый селегилин (растворимый зелапар) и азилект (разагилин). Ингибиторы моноаминоксидазы В, если их принимать в небольших дозах, относительно безопасны при болезни Паркинсона, даже если их смешивать с другими лекарственными препартами. С последствиями взаимодействия нескольких препаратов связывается моноаминоксидаза А. Но моноаминоксидаза А редко используется при болезни Паркинсона.
Расстройства импульсного контроля – поведенческие проблемы, как правило, связываемые с использованием агониста дофамина (булимия, азартные игры, гиперсексуальность, другие нарушения поведения)
Тельца Леви – белковые включения, содержащие альфа-синуклеин. Эти включения являются отличительным признаком болезни Паркинсона.
Пандинг – компульсивное поведение, при котором больной выполняет повторяющиеся механические задачи
* * *
Переводы книги:
Английский — Michael S. Okun, M.D.
Португальский — Marianna Moscovich, M.D.
Испанский — Daniel Martinez, M.D.
Китайский — Yun Peng, M.D.
Японский — Genko Oyama, M.D., Ph.D.
Филиппинский — Criscley Go, M.D.
Корейский — Ho-Won Lee, M.D.
Арабский — Omar Alsanaidi, M.D.
Шведский — Beata Ferencz, M.Sc.
Венгерский —
Немецкий — Christine Daniels, M.D.
Урду — Mustafa Siddiqui, M.D.
Тайский — Natlada Limotai, M.D.
Индонезийский — Frandy Susatia, M.D.
Французский — Laila Fares
Хинди (индийский) — Shankar Kulkarni, PhD.
Маратхи (индийский) — Aparna Shukla, M.D.
Телугу (индийский) — Ashok Sriram, M.D.
Тамильский (индийский)- Vinata Vedam-Mai, PhD.
Итальянский — Marco Sassi, M.D.
Бангальский — Maria Hack
Русский — Mindaugas Bazys, M.D. , Владислав Жижома
Датский — Peggy Spauwen, PhD.
Польский — Emila Sitek, M.D., Jaroslaw Slawek, M.D.
* * *
Источники:
- Wang, S.-C., Lu Xun, a Biography1984: Foreign Languages Press.
- Steinbeck, J., Travels with Charley in Search of America. Penguin Classic2012: Penguin.
- Bhalla, S., Quotes of Gandhi1995: UBS Publishers Distributors.
- Dorsey, E.R., et al., Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology, 2007. 68(5): p. 384-6.
- Dungy, T., The Mentor Leader: Secrets to Building People and Teams That Win Consistently2010: Tyndale Momentum.
- From James Parkinson to Friederich Lewy: leaving landmarks for further research journeys. Funct Neurol, 2003. 18(2): p. 63-4.
- Holdorff, B., Friedrich Heinrich Lewy (1885-1950) and his work. J Hist Neurosci, 2002. 11(1): p. 19-28.
- Paterniti, M., Driving Mr. Albert: A Trip Across America with Einstein’s Brain2001: Dial Press.
- Abelson, J.N., Simon, M.I., Wetzel, R., Amyloid, Proteins, Prions, and Other Aggregates. Vol. 309. 1999: Academic Press.
- Braak, E. and H. Braak, Silver staining method for demonstrating Lewy bodies in Parkinson’s disease and argyrophilic oligodendrocytes in multiple system atrophy. J Neurosci Methods, 1999. 87(1): p. 111-5.
- Braak, H. and E. Braak, Pathoanatomy of Parkinson’s disease. J Neurol, 2000. 247 Suppl 2: p. II3-10.
- Braak, H., et al., Pattern of brain destruction in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. J Neural Transm, 1996. 103(4): p. 455-90.
- Takahashi, H., [Pathology of neurodegenerative diseases: with special reference to Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis]. Rinsho Shinkeigaku, 2002. 42(11): p. 1085-7.
- Cooper, J.M.J., Woodrow Wilson: A Biography2011: Vintage First Edition.
- Carp, L., George Gershwin-illustrious American composer: his fatal glioblastoma. Am J Surg Pathol, 1979. 3(5): p. 473-8.
- Ljunggren, B., The case of George Gershwin. Neurosurgery, 1982. 10(6 Pt 1): p. 733-6.
- Parent, M. and A. Parent, Substantia nigra and Parkinson’s disease: a brief history of their long and intimate relationship. Can J Neurol Sci, 2010. 37(3): p. 313-9.
- Finger, S., Origins of Neuroscience: A History into Explanations into Brain Function2001: Oxford University Press.
- Okun, M.S., Fernandez, H.H., Ask the Doctor About Parkinson’s Disease2009: Demos Health.
- Jin, D.Z., N. Fujii, and A.M. Graybiel, Neural representation of time in cortico-basal ganglia circuits. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(45): p. 19156-61.
- Sacks, O., Awakenings1999: Vintage.
- Langston, J.W., The Case of the Frozen Addict1996: Vintage.
- Stegemoller, E.L., T. Simuni, and C. MacKinnon, Effect of movement frequency on repetitive finger movements in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord, 2009. 24(8): p. 1162-9.
- Stegemoller, E.L., T. Simuni, and C.D. Mackinnon, The effects of Parkinson’s disease and age on syncopated finger movements. Brain Res, 2009. 1290: p. 12-20.
- Benabid, A.L., [Stimulation therapies for Parkinson’s disease: over the past two decades]. Bull Acad Natl Med, 2010. 194(7): p. 1273-86.
- Benabid, A.L., et al., Long-term electrical inhibition of deep brain targets in movement disorders. Mov Disord, 1998. 13 Suppl 3: p. 119-25.
- Benabid, A.L., et al., Chronic VIM thalamic stimulation in Parkinson’s disease, essential tremor and extra-pyramidal dyskinesias. Acta Neurochir Suppl (Wien), 1993. 58: p. 39-44.
- Benabid, A.L., J.F. Le Bas, and P. Pollak, [Therapeutic and physiopathological contribution of electric stimulation of deep brain structures in Parkinson’s disease]. Bull Acad Natl Med, 2003. 187(2): p. 305-19; discussion 319-22.
- Benazzouz, A. and M. Hallett, Mechanism of action of deep brain stimulation. Neurology, 2000. 55(12 Suppl 6): p. S13-6.
- Lozano, A.M., et al., Deep brain stimulation for Parkinson’s disease: disrupting the disruption. Lancet Neurol, 2002. 1(4): p. 225-31.
- Lozano, A.M. and H. Eltahawy, How does DBS work? Suppl Clin Neurophysiol, 2004. 57: p. 733-6.
- McIntyre, C.C., et al., Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clin Neurophysiol, 2004. 115(6): p. 1239-48.
- McIntyre, C.C., et al., How does deep brain stimulation work? Present understanding and future questions. J Clin Neurophysiol, 2004. 21(1): p. 40-50.
- Okun, M.S., Deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2012. 367(16): p. 1529-38.
- Lee, K.H., et al., Emerging techniques for elucidating mechanism of action of deep brain stimulation. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc, 2011. 2011: p. 677-80.
- Lee, K.H., et al., High frequency stimulation abolishes thalamic network oscillations: an electrophysiological and computational analysis. J Neural Eng, 2011. 8(4): p. 046001.
- Vedam-Mai, V., et al., Deep brain stimulation and the role of astrocytes. Mol Psychiatry, 2012. 17(2): p. 124-31, 115.
- Steindler, D.A., M.S. Okun, and B. Scheffler, Stem cell pathologies and neurological disease. Mod Pathol, 2012. 25(2): p. 157-62.
- Wang, S., et al., Neurogenic potential of progenitor cells isolated from postmortem human Parkinsonian brains. Brain Res, 2012. 1464: p. 61-72.
- Okun, M.S. and K.D. Foote, Parkinson’s disease DBS: what, when, who and why? The time has come to tailor DBS targets. Expert Rev Neurother, 2010. 10(12): p. 1847-57.
- Oyama, G., et al., Selection of deep brain stimulation candidates in private neurology practices: referral may be simpler than a computerized triage system. Neuromodulation, 2012. 15(3): p. 246-50; discussion 250.
- Okun, M.S., et al., Development and initial validation of a screening tool for Parkinson disease surgical candidates. Neurology, 2004. 63(1): p. 161-3.
- Alexander, G.E., M.D. Crutcher, and M.R. DeLong, Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, «prefrontal» and «limbic» functions. Prog Brain Res, 1990. 85: p. 119-46.
- Alexander, G.E., M.R. DeLong, and P.L. Strick, Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci, 1986. 9: p. 357-81.
- DeLong, M. and T. Wichmann, Deep brain stimulation for movement and other neurologic disorders. Ann N Y Acad Sci, 2012. 1265: p. 1-8.
- DeLong, M.R., et al., Role of basal ganglia in limb movements. Hum Neurobiol, 1984. 2(4): p. 235-44.
- Delong, M.R., et al., Functional organization of the basal ganglia: contributions of single-cell recording studies. Ciba Found Symp, 1984. 107: p. 64-82.
- Goetz, C.G., The history of Parkinson’s disease: early clinical descriptions and neurological therapies. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011. 1(1): p. a008862.
- Kempster, P.A., B. Hurwitz, and A.J. Lees, A new look at James Parkinson’s Essay on the Shaking Palsy. Neurology, 2007. 69(5): p. 482-5.
- Williams, D.R., James Parkinson’s London. Mov Disord, 2007. 22(13): p. 1857-9.
- Aarsland, D., et al., Depression in Parkinson disease—epidemiology, mechanisms and management. Nat Rev Neurol, 2012. 8(1): p. 35-47.
- Gallagher, D.A. and A. Schrag, Psychosis, apathy, depression and anxiety in Parkinson’s disease. Neurobiol Dis, 2012. 46(3): p. 581-9.
- Tan, L.C., Mood disorders in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18 Suppl 1: p. S74-6.
- Aarsland, D., L. Marsh, and A. Schrag, Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2009. 24(15): p. 2175-86.
- Marsh, L., et al., Provisional diagnostic criteria for depression in Parkinson’s disease: report of an NINDS/NIMH Work Group. Mov Disord, 2006. 21(2): p. 148-58.
- Marsh, L., et al., Psychiatric comorbidities in patients with Parkinson disease and psychosis. Neurology, 2004. 63(2): p. 293-300.
- Pontone, G.M., et al., Prevalence of anxiety disorders and anxiety subtypes in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord, 2009. 24(9): p. 1333-8.
- Pontone, G.M., et al., Anxiety and self-perceived health status in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2011. 17(4): p. 249-54.77
- Kirsch-Darrow, L., et al., Dissociating apathy and depression in Parkinson disease. Neurology, 2006. 67(1): p. 33-8.
- Postuma, R.B., et al., Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2012. 27(5): p. 617-26.
- Postuma, R.B., J.F. Gagnon, and J.Y. Montplaisir, REM sleep behavior disorder: from dreams to neurodegeneration. Neurobiol Dis, 2012. 46(3): p. 553-8.
- Schulte, E.C. and J. Winkelmann, When Parkinson’s disease patients go to sleep: specific sleep disturbances related to Parkinson’s disease. J Neurol, 2011. 258(Suppl 2): p. S328-35.
- Suzuki, K., et al., [Sleep disturbances in patients with Parkinson disease]. Brain Nerve, 2012. 64(4): p. 342-55.
- Barbeau, A., H. Mars, and L. Gillo-Joffroy, Adverse clinical side effects of levodopa therapy. Contemp Neurol Ser, 1971. 8: p. 203-37.
- Barbeau, A., et al., Levodopa combined with peripheral decarboxylase inhibition in Parkinson’s disease. Can Med Assoc J, 1972. 106(11): p. 1169-74.
- Barbeau, A., Editorial: Long-term assessment of levodopa therapy in Parkinson’s disease. Can Med Assoc J, 1975. 112(12): p. 1379-80.
- Barbeau, A., High-level levodopa therapy in Parkinson’s disease: five years later. Trans Am Neurol Assoc, 1974. 99: p. 160-3.
- Barbeau, A., [The use of levodopa in diseases other than Parkinsonism]. Union Med Can, 1972. 101(5): p. 849-52.
- Friedman, J.H., Punding on levodopa. Biol Psychiatry, 1994. 36(5): p. 350-1.
- Fernandez, H.H. and J.H. Friedman, Punding on L-dopa. Mov Disord, 1999. 14(5): p. 836-8.
- Hammond, C.J., H.H. Fernandez, and M.S. Okun, Reflections: neurology and the humanities. A punder in Catch-22. Neurology, 2009. 72(6): p. 574-5.
- Heller, J., Catch-221961: Simon and Schuster.
- Giovannoni, G., et al., Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000. 68(4): p. 423-8.
- LeWitt, P.A., J. Dubow, and C. Singer, Is levodopa toxic? Insights from a brain bank. Neurology, 2011. 77(15): p. 1414-5.
- Parkkinen, L., et al., Does levodopa accelerate the pathologic process in Parkinson disease brain? Neurology, 2011. 77(15): p. 1420-6.
- Fahn, S., et al., Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2004. 351(24): p. 2498-508.
- Okun, M.S., et al., Piloting the NPF data-driven quality improvement initiative. Parkinsonism Relat Disord, 2010. 16(8): p. 517-21.
- Voon, V. and S.H. Fox, Medication-related impulse control and repetitive behaviors in Parkinson disease. Arch Neurol, 2007. 64(8): p. 1089-96.
- Voon, V., et al., Impulse control disorders in Parkinson disease: a multicenter case—control study. Ann Neurol, 2011. 69(6): p. 986-96.
- Weintraub, D., Dopamine and impulse control disorders in Parkinson’s disease. Ann Neurol, 2008. 64 Suppl 2: p. S93-100.
- Weintraub, D., et al., Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol, 2010. 67(5): p. 589-95.
- Weintraub, D., et al., Association of dopamine agonist use with impulse control disorders in Parkinson disease. Arch Neurol, 2006. 63(7): p. 969-73.
- Shapiro, M.A., et al., The four As associated with pathological Parkinson disease gamblers: anxiety, anger, age, and agonists. Neuropsychiatr Dis Treat, 2007. 3(1): p. 161-7.
- Limotai, N., et al., Addiction-like manifestations and Parkinson’s disease: a large single center 9-year experience. Int J Neurosci, 2012. 122(3): p. 145-53.
- Rabinak, C.A. and M.J. Nirenberg, Dopamine agonist withdrawal syndrome in Parkinson disease. Arch Neurol, 2010. 67(1): p. 58-63.
- Moum, S.J., et al., Effects of STN and GPi deep brain stimulation on impulse control disorders and dopamine dysregulation syndrome. PLoS One, 2012. 7(1): p. e29768.
- Lhommee, E., et al., Subthalamic stimulation in Parkinson’s disease: restoring the balance of motivated behaviours. Brain, 2012. 135(Pt 5): p. 1463-77.
- Zigmond, M.J., et al., Neurorestoration by physical exercise: moving forward. Parkinsonism Relat Disord, 2012. 18 Suppl 1: p. S147-50.
- Smith, A.D. and M.J. Zigmond, Can the brain be protected through exercise? Lessons from an animal model of parkinsonism. Exp Neurol, 2003. 184(1): p. 31-9.
- Petzinger, G.M., et al., Enhancing neuroplasticity in the basal ganglia: the role of exercise in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2010. 25 Suppl 1: p. S141-5.
- Fisher, B., Intervention that challenges the nervous system confronts the challenge of real-world clinical practice. J Neurol Phys Ther, 2011. 35(3): p. 148-9.
- Corcos, D.M., C.L. Comella, and C.G. Goetz, Tai chi for patients with Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2012. 366(18): p. 1737-8; author reply 1738.
- Hass, C.J., et al., Progressive resistance training improves gait initiation in individuals with Parkinson’s disease. Gait Posture, 2012. 35(4): p. 669-73.
- Snijders, A.H., et al., Bicycling breaks the ice for freezers of gait. Mov Disord, 2011. 26(3): p. 367-71.
- Snijders, A.H., M. van Kesteren, and B.R. Bloem, Cycling is less affected than walking in freezers of gait. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012. 83(5): p. 575-6.
- Alberts, J.L., et al., It is not about the bike, it is about the pedaling: forced exercise and Parkinson’s disease. Exerc Sport Sci Rev, 2011. 39(4): p. 177-86.
- Ahlskog, J.E., Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease? Neurology, 2011. 77(3): p. 288-94.
- Keus, S.H., et al., The ParkinsonNet trial: design and baseline characteristics. Mov Disord, 2010. 25(7): p. 830-7.
- Keus, S.H., et al., Improving community healthcare for patients with Parkinson’s disease: the dutch model. Parkinsons Dis, 2012. 2012: p. 543426.
- Munneke, M., et al., Efficacy of community-based physiotherapy networks for patients with Parkinson’s disease: a cluster-randomised trial. Lancet Neurol, 2010. 9(1): p. 46-54.
- Nijkrake, M.J., et al., The ParkinsonNet concept: development, implementation and initial experience. Mov Disord, 2010. 25(7): p. 823-9.
- Aminoff, M.J., et al., Management of the hospitalized patient with Parkinson’s disease: current state of the field and need for guidelines. Parkinsonism Relat Disord, 2011. 17(3): p. 139-45.
- Gerlach, O.H., et al., Deterioration of Parkinson’s disease during hospitalization: survey of 684 patients. BMC Neurol, 2012. 12: p. 13.
- Gerlach, O.H., V.J. Rouvroije, and W.E. Weber, Parkinson’s disease and hospitalization: the need for guidelines. Parkinsonism Relat Disord, 2011. 17(6): p. 498.
- Chou, K.L., et al., Hospitalization in Parkinson disease: a survey of National Parkinson Foundation Centers. Parkinsonism Relat Disord, 2011. 17(6): p. 440-5.
- Wexler, A., Mapping Fate: A Memoir of Family, Risk, and Genetic Research1996: University of California Press.
- Tanner, C.M., et al., Rotenone, paraquat, and Parkinson’s disease. Environ Health Perspect, 2011. 119(6): p. 866-72.
- Goldman, S.M., et al., Occupation and parkinsonism in three movement disorders clinics. Neurology, 2005. 65(9): p. 1430-5.
- Goldman, S.M., et al., Solvent exposures and Parkinson disease risk in twins. Ann Neurol, 2012. 71(6): p. 776-84.
- Hancock, D.B., et al., Pesticide exposure and risk of Parkinson’s disease: a family-based case-control study. BMC Neurol, 2008. 8: p. 6.
- Dick, F.D., et al., Gene-environment interactions in parkinsonism and Parkinson’s disease: the Geoparkinson study. Occup Environ Med, 2007. 64(10): p. 673-80.
- Christine, C.W., et al., Safety and tolerability of putaminal AADC gene therapy for Parkinson disease. Neurology, 2009. 73(20): p. 1662-9.
- Marks, W.J., Jr., et al., Gene delivery of AAV2-neurturin for Parkinson’s disease: a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol, 2010. 9(12): p. 1164-72.
- LeWitt, P.A., et al., AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson’s disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. Lancet Neurol, 2011. 10(4): p. 309-19.
- Kaplitt, M.G., et al., Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Lancet, 2007. 369(9579): p. 2097-105.
- Feigin, A., et al., Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(49): p. 19559-64.
- Mitka, M., Experimental RNA therapy shows promise against Ebola virus in monkey studies. JAMA, 2010. 304(1): p. 31.
- Geisbert, T.W., et al., Postexposure protection of non-human primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference: a proof-of-concept study. Lancet, 2010. 375(9729): p. 1896-905.
- Feldmann, H., Are we any closer to combating Ebola infections? Lancet, 2010. 375(9729): p. 1850-2.
- Kravitz, A.V., et al., Regulation of parkinsonian motor behaviours by optogenetic control of basal ganglia circuitry. Nature, 2010. 466(7306): p. 622-6.
- Bass, C.E., et al., Optogenetic control of striatal dopamine release in rats. J Neurochem, 2010. 114(5): p. 1344-52.
* * *
Об авторе:
Майкл С. Окун, доктор медицины, считается одним из самых авторитетных врачей, занимающихся изучением болезни Паркинсона. В его публикациях явно слышится голос, воодушевляющий людей, живущих с этим заболеванием по всему миру. В данный момент он является профессором, исполнительным директором и содиректором Центра двигательных расстройств и нейрорепарации Флоридского университета, части Центра междисциплинарных научных исследований нейродегенеративных заболеваний, а также Института изучения мозга МакНайта и Медицинского колледжа при Флоридском университете. Центр является уникальным, так как в нем работает более 45 членов междисфиплинарного факультета из самых разнообразных областей медицины, и все они посвятили себя уходу, информационно-разъяснительной работе, образованию и исследованиям. Все специалисты работают в одном месте, предоставляя образец лучшего для пациентов с болезнью Паркинсона опыта. Доктор Окун посвятил себя этой междисциплинарной концепции подхода к болезни Паркинсона, и с момента своего назначения национальным медицинским директором Национального фонда изучения болезни Паркинсона в 2006 году он работал более чем с 40 международными Научно-инновационными центрами Национального фонда изучения болезни Паркинсона, содействуя развитию наилучшего из возможных окружений для ухода, исследований и информационно-разъяснительной работы, связанными с болезнью Паркинсона, нарушениями тонуса, болезнью Туррета и двигательными расстройствами. Доктор Окун был одной из движущих сил образования Центра двигательных расстройств и нейрорепарации и развития подхода к медицинской помощи, полностью ориентированной на пациента. Доктор Окун получал гранты от Национального фонда изучения болезни Паркинсона, Национальных институтов здравоохранения, Ассоциации по борьбе с болезнью Паркинсона и Фонда Майкла Дж. Фокса по изучению болезни Паркинсона, и в данный момент он ведет международный веб-форум «Спроси у доктора» на веб-сайте Национального фонда изучения болезни Паркинсона. На этом бесплатном форуме предоставляются ответы на вопросы, поступающие со всех континентов (кроме Антарктиды), и только за последние три года на нем скопилось более 10 000 ответов.
Доктор Окун посвятил большую часть своей карьеры развитию медицинских центров для людей, страдающих от двигательных расстройств. На протяжении долгого времени он также плодотворно занимался изучением особенностей базальных ганглиев в мозгу и принимал участие в первопроходческих исследованиях воздействия глубокой стимуляции мозга (ГСМ) на познавательную способность, поведение и настроение пациентов. Доктор Окун: обладает степенью профессора неврологии имени Аделаиды Лэкнер; опубликовал более 300 направленных на экспертную оценку статей и подразделов; является опубликованным поэтом (Уроки у изголовья, 1995); и рецензировал более 25 крупных медицинских журналов, включая «JAMA» и «Новоанглийский журнал медицины» («New England Journal of Medicine»). Его приглашали читать лекции о болезни Паркинсона и двигательных расстройствах во всем мире. Его опубликованные научные труды можно найти во множестве источников и на многих языках, включая Новоанглийский журнал медицины, а также форумы и блоги Национального фонда изучения болезни Паркинсона, ориентированные на пациентов. Посетители со всего мира съезжаются в Гейнесвилле, Флорида, чтобы спросить о его мнении о современных методах лечения заболевания; его мнение высоко ценится на международном уровне. О болезни Паркинсона он написал множество популярных книг, включая «Спроси у эксперта» и «Уроки у изголовья». Вы можете написать доктору Окуну непосредственно на okun@neurology.ufl.edu, если у вас есть какие-либо конструктивные комментарии к этой или будущим книгам.
Вы также можете найти полезную информацию на трех блогах по болезни Паркинсона, которые ведет доктор Окун:
http://www.Parkinsonsecrets.com
http://mdc.mbi.ufl.edu/category/treatment/parkinsons-treatment-tips
http://www.parkinson.org/Patients/Patients—On-The-Blog.aspx
Свежие комментарии